Pharmakokinetik von Isavuconazol bei Patienten auf der Intensivstation (ICONIC)

Pilzinfektionen sind eine ernsthafte Bedrohung für immungeschwächte Patienten und stellen eine große Belastung in der Intensivpflege dar. Die Azol-Antimykotika sind die wichtigsten Medikamente zur Behandlung von Infektionen, die durch Aspergillus-Schimmelpilze verursacht werden, und zur Vorbeugung von invasiven Pilzinfektionen im Allgemeinen. Azole werden derzeit als Erstlinien-Prophylaxe und -Behandlung von invasiver Aspergillose verwendet, und ihre Verwendung hat das Überleben der Gesamtbevölkerung wesentlich verbessert. In letzter Zeit ist das Bewusstsein für invasive Aspergillose-Fälle bei kritisch kranken Patienten, einschließlich Patienten mit schwerer Grippe (Influenza-assoziierte pulmonale Aspergillose, IAPA) und kürzlich COVID-19-assoziierter pulmonaler Aspergillose (CAPA), gestiegen. Diese Patienten benötigen eine Azol-basierte Therapie, für die Voriconazol und Isavuconazol als Mittel der ersten Wahl empfohlen werden.

Isavuconazol ist ein relativ neues Azol-Medikament mit vielversprechender Wirksamkeit, einem breiten antimykotischen Spektrum, einem günstigen Nebenwirkungsprofil und begrenzten Arzneimittelwechselwirkungen im Vergleich zu anderen Azol-Wirkstoffen. Isavuconazol ist für die Primärbehandlung von Erwachsenen mit invasiver Aspergillose und Patienten mit Mukormykose zugelassen, für die Amphotericin B nicht geeignet ist. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsinformationen auf dem Etikett von Isavuconazol stammen hauptsächlich aus klinischen Studien mit gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik bei einigen spezifischen Patientenpopulationen kann sich jedoch stark von derjenigen der gesunden Bevölkerung unterscheiden. Veränderungen der Pharmakokinetik von Isavuconazol bei Intensivpatienten sind aufgrund einer Vielzahl von Faktoren zu erwarten, z. Veränderungen der Proteinbindung und Veränderungen der Flüssigkeitsverteilung. Daher ist es wahrscheinlich, dass die derzeitigen Standard-Dosierungsschemata von Isavuconazol zu suboptimalen Ergebnissen für Intensivpatienten führen, ähnlich den Beobachtungen, die für Fluconazol und Echinocandine gemacht wurden. Die Optimierung der Dosierungsschemata bei Patienten auf der Intensivstation für bestehende Antimykotika wie Isavuconazol ist wichtig, um die klinischen Ergebnisraten zu verbessern. Bisher liegen nur begrenzte Informationen zur Pharmakokinetik von Isavuconazol bei kritisch kranken Patienten vor und optimale Dosierungsschemata bleiben ungewiss. Mit dieser Studie wollen wir die Pharmakokinetik von Isavuconazol bei auf der Intensivstation aufgenommenen Patienten beschreiben.

20 Patienten, die auf der Intensivstation aufgenommen wurden und Isavuconazol als Teil der Standardversorgung zur Behandlung von Pilzinfektionen erhalten, werden in die Studie aufgenommen. Zwischen Tag 3 und 7 werden 8 Proben bei t = 0 (vor der Dosis) und t = 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 und 12 Stunden nach Ende der Infusion entnommen, um eine PK-Kurve zu erhalten. Wenn möglich, kann nach Absetzen der Isavuconazol-Therapie eine optionale zusätzliche Probe entnommen werden. Die Konzentrationen von Gesamt- und freiem Isavuconazol werden bestimmt. Ein pharmakokinetisches Modell wird gleichzeitig an die Daten aller Personen angepasst. Die Daten werden unter Verwendung von nichtlinearer Mixed-Effects-Modellierung (NONMEM) analysiert. NONMEM ist eine einstufige Analyse, die gleichzeitig mittlere Parameter, feste Effektparameter, interindividuelle Variabilität und zufällige Resteffekte schätzt. Da individuelle Unterschiede berücksichtigt werden können, kann diese Methode sowohl bei intensiver Stichprobenziehung als auch bei spärlichen Daten (und bei fehlenden Werten: unausgewogene Anzahl von Datenpunkten pro Patient) angewendet werden.

Hauptziel:

• Bestimmung der Pharmakokinetik von Isavuconazol zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Intensivpatienten im Rahmen der Standardbehandlung.

Sekundäre Ziele:

• Untersuchung der Proteinbindung von Isavuconazol bei Patienten auf der Intensivstation und der Variabilität der Proteinbindung zwischen Patienten auf der Intensivstation.
• Es sollte untersucht werden, ob die Konzentrationen von ungebundenem Isavuconazol aus den Gesamt-Isavuconazol-Konzentrationen vorhergesagt werden können.
• Bewertung der pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Zielerreichung in der Patientenpopulation auf der Intensivstation.