Farmacocinética de isavuconazol en pacientes en la unidad de cuidados intensivos (ICONIC)

Las infecciones fúngicas son una amenaza grave para los pacientes inmunocomprometidos y representan una carga importante en el entorno de cuidados intensivos. Los medicamentos antimicóticos azoles son los medicamentos más importantes para el manejo de infecciones causadas por hongos Aspergillus y la prevención de infecciones fúngicas invasivas en general. Los azoles se utilizan actualmente como profilaxis y tratamiento de primera línea de la aspergilosis invasiva y su uso ha mejorado sustancialmente la supervivencia de la población general. Recientemente, ha habido una mayor conciencia sobre los casos de aspergilosis invasiva en pacientes críticos, incluidos los pacientes con influenza grave (aspergilosis pulmonar asociada a la influenza, IAPA) y recientemente aspergilosis pulmonar asociada a COVID-19 (CAPA). Estos pacientes requieren una terapia basada en azoles, para lo cual se recomiendan como fármacos de primera elección voriconazol e isavuconazol.

El isavuconazol es un medicamento azólico relativamente nuevo con una eficacia prometedora, un amplio espectro antifúngico, un perfil de efectos secundarios favorable e interacciones medicamentosas limitadas en comparación con otros agentes azólicos. Isavuconazol está registrado para el tratamiento primario de adultos con aspergilosis invasiva y pacientes con mucormicosis en los que la anfotericina B no es adecuada. La información de eficacia y seguridad en la etiqueta de isavuconazol se deriva principalmente de estudios clínicos en voluntarios sanos. Sin embargo, la farmacocinética en algunas poblaciones específicas de pacientes puede diferir mucho de la de la población sana. Se esperan cambios en la farmacocinética de isavuconazol en pacientes de la UCI debido a una amplia variedad de factores, p. cambios en la unión a proteínas y cambios en la distribución de fluidos. Por lo tanto, es probable que los regímenes de dosificación estándar actuales de isavuconazol conduzcan a resultados subóptimos para los pacientes de la UCI, similares a las observaciones realizadas para el fluconazol y las equinocandinas. La optimización de los regímenes de dosificación en pacientes de la UCI para los agentes antimicóticos existentes, como el isavuconazol, es importante para mejorar las tasas de resultados clínicos. Hasta la fecha, se dispone de información limitada sobre la farmacocinética de isavuconazol en pacientes en estado crítico y los regímenes de dosificación óptimos siguen siendo inciertos. Con este estudio pretendemos describir la farmacocinética de isavuconazol en pacientes ingresados ​​en UCI.

Se incluirán en el estudio 20 pacientes ingresados ​​en el departamento de UCI y que reciben isavuconazol como parte de la atención estándar para el tratamiento de infecciones fúngicas. Entre los días 3 y 7, se recogerán 8 muestras en t = 0 (antes de la dosis), y t = 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 12 horas después del final de la infusión para obtener una curva PK. Se puede recolectar una muestra adicional opcional después de la interrupción de la terapia con isavuconazol, si es posible. Se determinarán las concentraciones de isavuconazol total y libre. Se ajustará un modelo farmacocinético a los datos de todos los individuos simultáneamente. Los datos se analizarán utilizando modelos de efectos mixtos no lineales (NONMEM). NONMEM es un análisis de una etapa que estima simultáneamente parámetros medios, parámetros de efectos fijos, variabilidad interindividual y efectos aleatorios residuales. Dado que se pueden tener en cuenta las diferencias individuales, este método se puede utilizar tanto con muestreo intensivo como con datos escasos (y en caso de valores faltantes: un número desequilibrado de puntos de datos por paciente).

Objetivo primario:

• Determinar la farmacocinética de isavuconazol administrado como tratamiento de infecciones fúngicas invasivas en pacientes de UCI como parte de la atención estándar.

Objetivos secundarios:

• Investigar la unión a proteínas de isavuconazol en pacientes de UCI y la variabilidad en la unión a proteínas entre pacientes en la población de UCI.
• Explorar si las concentraciones de isavuconazol libre se pueden predecir a partir de las concentraciones totales de isavuconazol.
• Evaluar el logro de objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos en la población de pacientes de la UCI.