Immuunivasteiden metabolinen profilointi immuunivälitteisissä sairauksissa

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on suorittaa immuniteettiin liittyvien metabolisten allekirjoitusten in vivo -arviointi keskittyen erityisesti haavan paranemisen ja kudosten korjaamisen immuunimodulaattoreihin.

Ehkä havainnollistavin esimerkki aineenvaihduntahäiriöstä johtuvasta immuunihäiriöstä on adenosiinideaminaasin (ADA) vakava yhdistetty immuunipuutos (SCID). Vaikka useat muut aineenvaihduntahäiriöt voivat myös johtaa SCID:hen, ADA-puutos aiheuttaa deoksiadenosiinin solunsisäistä kertymistä, mikä muiden toimintojen ohella häiritsee lymfosyyttien oikean toiminnan edellyttämää VDJ:n uudelleenjärjestelyä ja edistää solujen apoptoosia. Muita immuunifenotyyppejä on kuvattu glyserofosfolipidiaineenvaihdunnan, aminohappojen kuljetuksen, glykosylaation ja oksidatiivisen fosforylaation monogeenisille tai digeenisille häiriöille. Aineenvaihduntaprosessien tiedetään myös vaikuttavan T-solujen, dendriittisolujen ja makrofagien toimintaan. Uusimmat työt ovat myös ehdottaneet, että aineenvaihdunnan uudelleenohjelmointi tarjoaa synnynnäisille immuunisoluille eräänlaisen muistimuodon, jonka aiemmin uskottiin kuuluvan vain adaptiiviseen immuunijärjestelmään.

Immuunihäiriöihin liittyvien metabolisten allekirjoitusten lisäksi tämä protokolla antaa oivalluksia siitä, kuinka nämä immuunihäiriöt vaikuttavat haavan paranemiseen ja kudosten korjaamiseen. Ryhmämme äskettäinen työ on ehdottanut, että aineenvaihdunnan epätasapaino STAT3:sta alavirtaan voi johtaa sekä heikentyneeseen haavan paranemiseen, joka havaitaan potilailla, joilla on autosomaalinen dominantti hyperimmunoglobuliini E -oireyhtymä (AD HIES) tai atooppinen ihottuma, että myös keloidiarpeutumishäiriössä.

Tämä näytteenottoprotokolla ottaa mukaan 50–150 aikuista osallistujaa, jotka ovat terveitä vapaaehtoisia tai potilaita, joilla on vahvistettu tai epäilty primaarinen immuunipuutos, psoriaasi tai atooppinen ihottuma. Teemme tutkivia arvioita immuunivälitteisten sairauksien metabolomiikasta perifeerisissä verisoluissa, seerumissa, ihobiopsioissa, ihoteippiliuskoissa ja ihopuikoissa. Vertailemme tätä isäntätietoa mikrobiomin metabolomiikkaan, joka on kerätty RNA-sekvensoinnilla ja massaspektrometrialla. Osallistujat saavat jopa 4 ihonlyöntibiopsiaa kyynärvarresta 4 päivän aikana haavan paranemisen etenemisen tallentamiseksi ja asiaan liittyvien teiden tunnistamiseksi. Keräämme saman ajanjakson aikana perifeeristä verta immuunisolujen ja seerumin/plasman metabolisen allekirjoituksen arvioimiseksi. Tämä protokolla mahdollistaa kyvyn yhdistää tunnetut immuunihäiriöt (monogeeniset tai digeeniset immuunihäiriöt, atooppinen ihottuma tai psoriaasi) metaboliseen profilointiin. Pystymme yhdistämään yksittäisissä solutyypeissä, seerumi- ja ihonäytteissä, kuinka (yksi esimerkkinä) STAT3:n mutaatiot muuttavat metabolisia vasteita. Viime kädessä odotamme rakentavamme haettavan tietokannan, joka yhdistää immuunipolut suoraan niihin liittyviin metabolisiin allekirjoituksiin verisoluissa, seerumissa ja ihossa.

Odotamme tutkimuksen tuovan kriittistä uutta tietoa ihmisen ihon immuunivasteista ja uusiutumisvasteista, ja sillä on suoraa merkitystä rokotteiden, diagnostiikan ja terapian kehittämisessä. Kaikki tutkimustoimenpiteet suoritetaan National Institutes of Health Clinical Centerissä.