Metabolisches Profiling von Immunantworten bei immunvermittelten Erkrankungen

Das Hauptziel dieser Forschung ist die Durchführung einer In-vivo-Bewertung der metabolischen Signaturen, die mit der Immunität verbunden sind, mit besonderem Schwerpunkt auf den Immunmodulatoren der Wundheilung und Gewebereparatur.

Das vielleicht anschaulichste Beispiel für eine Immundysfunktion, die aus einer Stoffwechselstörung resultiert, ist der schwere kombinierte Immundefekt der Adenosindeaminase (ADA) (SCID). Während mehrere andere Stoffwechselstörungen ebenfalls zu SCID führen können, verursacht ein ADA-Mangel eine intrazelluläre Akkumulation von Desoxyadenosin, das unter anderem die VDJ-Umlagerung stört, die für eine ordnungsgemäße Lymphozytenfunktion erforderlich ist, und zur Zellapoptose beiträgt. Weitere Immunphänotypen wurden für monogene oder digene Störungen des Glycerophospholipidstoffwechsels, des Aminosäuretransports, der Glykosylierung und der oxidativen Phosphorylierung beschrieben. Es ist auch bekannt, dass Stoffwechselprozesse die Funktion von T-Zellen, dendritischen Zellen und Makrophagen beeinflussen. Neuere Arbeiten deuten auch darauf hin, dass die metabolische Umprogrammierung angeborenen Immunzellen eine Form des Gedächtnisses bietet, von der früher angenommen wurde, dass sie ausschließlich dem adaptiven Immunsystem vorbehalten ist.

Neben metabolischen Signaturen im Zusammenhang mit Immundefekten wird dieses Protokoll Einblicke in die Auswirkungen dieser Immundefekte auf die Wundheilung und Gewebereparatur geben. Jüngste Arbeiten unserer Gruppe deuten darauf hin, dass ein metabolisches Ungleichgewicht stromabwärts von STAT3 sowohl die reduzierte Wundheilung bei Patienten mit autosomal dominantem Hyperimmunglobulin E-Syndrom (AD HIES) oder atopischer Dermatitis als auch bei Keloidnarben verursachen kann.

In dieses Probenentnahmeprotokoll werden 50 bis 150 erwachsene Teilnehmer aufgenommen, die gesunde Freiwillige oder Patienten mit bestätigter oder vermuteter primärer Immunschwäche, Psoriasis oder atopischer Dermatitis sind. Wir werden explorative Auswertungen der Metabolomik von immunvermittelten Erkrankungen in peripheren Blutzellen, Serum, Hautbiopsien, Hautklebestreifen und Hautabstrichen durchführen. Wir werden diese Wirtsinformationen mit Metabolomics des Mikrobioms vergleichen, wie sie durch RNA-Sequenzierung und Massenspektrometrie gesammelt wurden. Die Teilnehmer erhalten im Laufe von 4 Tagen bis zu 4 Hautstanzbiopsien aus dem Unterarm, um den Fortschritt der Wundheilung zu erfassen und die beteiligten Wege zu identifizieren. Im gleichen Zeitraum werden wir peripheres Blut entnehmen, um die metabolische Signatur von Immunzellen und Serum/Plasma zu beurteilen. Dieses Protokoll bietet die Möglichkeit, bekannte Immundefekte (monogene oder digene Immunerkrankungen, atopische Dermatitis oder Psoriasis) mit Stoffwechselprofilen zu verknüpfen. Wir werden in der Lage sein, innerhalb einzelner Zelltypen, Serum- und Hautproben zu verknüpfen, wie (als ein Beispiel) Mutationen in STAT3 die Stoffwechselreaktionen verschieben. Letztendlich erwarten wir den Aufbau einer durchsuchbaren Datenbank, die Immunwege direkt mit den zugehörigen metabolischen Signaturen in Blutzellen, Serum und Haut verknüpft.

Wir gehen davon aus, dass die Forschung wichtige neue Informationen über die Immun- und Umbaureaktionen der menschlichen Haut liefern und direkte Relevanz für die Entwicklung von Impfstoffen, Diagnostika und Therapeutika haben wird. Alle Forschungsverfahren werden am National Institutes of Health Clinical Center durchgeführt.