Metabolisk profilering af immunresponser i immunmedierede sygdomme

Det primære formål med denne forskning er at udføre in vivo vurdering af de metaboliske signaturer forbundet med immunitet, med særlig fokus på immunmodulatorerne af sårheling og vævsreparation.

Det måske mest demonstrative eksempel på immundysfunktion som følge af metabolisk lidelse er adenosindeaminase (ADA) svær kombineret immundefekt (SCID). Mens flere andre metaboliske forstyrrelser også kan føre til SCID, forårsager ADA-mangel en intracellulær ophobning af deoxyadenosin, som blandt andre handlinger interfererer med den VDJ-omlægning, der er nødvendig for korrekt lymfocytfunktion, og bidrager til celleapoptose. Yderligere immunfænotyper er blevet beskrevet for monogene eller digeniske lidelser i glycerophospholipidmetabolisme, aminosyretransport, glycosylering og oxidativ phosphorylering. Metaboliske processer er også kendt for at påvirke funktionen af ​​T-celler, dendritiske celler og makrofager. Nyere arbejde har også antydet, at metabolisk omprogrammering tilbyder medfødte immunceller en form for hukommelse, som tidligere menes at være eksklusiv for det adaptive immunsystem.

Ud over metaboliske signaturer forbundet med immundefekter, vil denne protokol give indsigt i, hvordan disse immundefekter påvirker sårheling og vævsreparation. Nyligt arbejde fra vores gruppe har foreslået, at metabolisk ubalance nedstrøms for STAT3 kan drive både den reducerede sårheling set hos patienter med autosomalt dominant hyperimmunoglobulin E syndrom (AD HIES) eller atopisk dermatitis såvel som ved keloid ardannelse.

Denne prøveindsamlingsprotokol vil tilmelde 50 til 150 voksne deltagere, som er raske frivillige eller patienter med bekræftet eller mistænkt primær immundefekt, psoriasis eller atopisk dermatitis. Vi vil udføre eksplorative evalueringer af metabolomics af immunmedierede sygdomme i perifere blodceller, serum, hudbiopsier, hudtapestrips og hudpodninger. Vi vil kontrastere denne værtsinformation med metabolomics af mikrobiomet som indsamlet ved RNA-sekventering og massespektrometri. Deltagerne vil have op til 4 hudpunch-biopsier fra underarmen i løbet af 4 dage for at fange fremskridt med sårheling og identificere involverede veje. I den samme tidsramme vil vi indsamle perifert blod for at vurdere den metaboliske signatur af immunceller og serum/plasma. Denne protokol giver mulighed for at forbinde kendte immundefekter (monogene eller digene immunforstyrrelser, atopisk dermatitis eller psoriasis) med metabolisk profilering. Vi vil være i stand til inden for individuelle celletyper, serum- og hudprøver at forbinde, hvordan (som et eksempel) mutationer i STAT3 ændrer de metaboliske responser. I sidste ende forventer vi at konstruere en søgbar database, der direkte forbinder immunbaner med deres tilknyttede metaboliske signaturer i blodceller, serum og hud.

Vi forventer, at forskningen vil give kritisk ny information om den menneskelige huds immun- og remodelleringsreaktioner og vil have direkte relevans for udviklingen af ​​vacciner, diagnostik og terapi. Alle forskningsprocedurer vil blive udført på National Institutes of Health Clinical Center.