Profilo metabolico delle risposte immunitarie nelle malattie immuno-mediate

L'obiettivo primario di questa ricerca è eseguire la valutazione in vivo delle firme metaboliche associate all'immunità, con particolare attenzione agli immunomodulatori della guarigione delle ferite e della riparazione dei tessuti.

Forse l'esempio più dimostrativo di disfunzione immunitaria derivante da disordini metabolici è quello dell'adenosina deaminasi (ADA) grave immunodeficienza combinata (SCID). Mentre molte altre interruzioni metaboliche possono anche portare a SCID, la carenza di ADA causa un accumulo intracellulare di deossiadenosina, che, tra le altre azioni, interferisce con il riarrangiamento VDJ necessario per una corretta funzione dei linfociti e contribuisce all'apoptosi cellulare. Ulteriori fenotipi immunitari sono stati descritti per disturbi monogenici o digenici del metabolismo dei glicerofosfolipidi, del trasporto di aminoacidi, della glicosilazione e della fosforilazione ossidativa. È anche noto che i processi metabolici influenzano la funzione delle cellule T, delle cellule dendritiche e dei macrofagi. Lavori più recenti hanno anche suggerito che la riprogrammazione metabolica offre alle cellule immunitarie innate una forma di memoria, precedentemente ritenuta esclusiva del sistema immunitario adattativo.

Oltre alle firme metaboliche associate ai difetti immunitari, questo protocollo fornirà approfondimenti su come questi difetti immunitari influiscono sulla guarigione delle ferite e sulla riparazione dei tessuti. Un recente lavoro del nostro gruppo ha suggerito che lo squilibrio metabolico a valle di STAT3 può guidare sia la ridotta guarigione della ferita osservata nei pazienti con sindrome da iperimmunoglobulina E autosomica dominante (AD HIES) o dermatite atopica, sia nel disturbo della cicatrizzazione cheloide.

Questo protocollo di raccolta dei campioni arruolerà da 50 a 150 partecipanti adulti che sono volontari sani o pazienti con immunodeficienza primaria confermata o sospetta, psoriasi o dermatite atopica. Effettueremo valutazioni esplorative della metabolomica delle malattie immuno-mediate in cellule del sangue periferico, siero, biopsie cutanee, strisce cutanee e tamponi cutanei. Confronteremo queste informazioni sull'ospite con la metabolomica del microbioma raccolta dal sequenziamento dell'RNA e dalla spettrometria di massa. I partecipanti avranno fino a 4 biopsie cutanee dell'avambraccio nel corso di 4 giorni per catturare i progressi della guarigione della ferita e identificare i percorsi coinvolti. Nello stesso lasso di tempo, raccoglieremo sangue periferico per valutare la firma metabolica delle cellule immunitarie e del siero/plasma. Questo protocollo offrirà la possibilità di collegare i difetti immunitari noti (disturbi immunitari monogenici o digenici, dermatite atopica o psoriasi) con la profilazione metabolica. Saremo in grado di collegare, all'interno di singoli tipi di cellule, siero e campioni di pelle, come (come esempio) le mutazioni in STAT3 spostano le risposte metaboliche. In definitiva, ci aspettiamo di costruire un database consultabile che colleghi direttamente le vie immunitarie con le loro firme metaboliche associate nelle cellule del sangue, nel siero e nella pelle.

Prevediamo che la ricerca fornirà nuove informazioni critiche sulle risposte immunitarie e di rimodellamento della pelle umana e avrà rilevanza diretta per lo sviluppo di vaccini, diagnostica e terapeutica. Tutte le procedure di ricerca saranno eseguite presso il National Institutes of Health Clinical Center.