Metabolické profilování imunitních odpovědí u onemocnění zprostředkovaných imunitou

Primárním cílem tohoto výzkumu je provést in vivo hodnocení metabolických signatur spojených s imunitou, se zvláštním zaměřením na imunitní modulátory hojení ran a opravy tkání.

Snad nejnázornějším příkladem imunitní dysfunkce vyplývající z metabolické poruchy je těžká kombinovaná imunodeficience (SCID) adenosindeaminázy (ADA). Zatímco několik dalších metabolických poruch může také vést k SCID, nedostatek ADA způsobuje intracelulární akumulaci deoxyadenosinu, který mimo jiné interferuje s přeskupením VDJ potřebným pro správnou funkci lymfocytů a přispívá k apoptóze buněk. Další imunitní fenotypy byly popsány pro monogenní nebo digenní poruchy metabolismu glycerofosfolipidů, transportu aminokyselin, glykosylace a oxidativní fosforylace. Je také známo, že metabolické procesy ovlivňují funkci T buněk, dendritických buněk a makrofágů. Novější práce také naznačily, že metabolické přeprogramování nabízí vrozeným imunitním buňkám formu paměti, o níž se dříve myslelo, že je výhradní pro adaptivní imunitní systém.

Kromě metabolických signatur spojených s imunitními defekty tento protokol poskytne pohled na to, jak tyto imunitní defekty ovlivňují hojení ran a opravu tkání. Nedávná práce naší skupiny naznačila, že metabolická nerovnováha za STAT3 může řídit jak snížené hojení ran pozorované u pacientů se syndromem autosomálně dominantního hyperimunoglobulinu E (AD HIES) nebo atopickou dermatitidou, tak i s poruchou keloidních jizev.

Tento protokol odběru vzorků zahrne 50 až 150 dospělých účastníků, kteří jsou zdraví dobrovolníci nebo pacienti s potvrzenou nebo suspektní primární imunodeficiencí, psoriázou nebo atopickou dermatitidou. Provedeme explorativní hodnocení metabolomiky imunitně zprostředkovaných onemocnění v periferních krvinkách, séru, kožních biopsiích, proužcích kožních pásků a kožních výtěrech. Tuto informaci o hostiteli porovnáme s metabolomikou mikrobiomu, jak byla shromážděna sekvenováním RNA a hmotnostní spektrometrií. Účastníci budou mít během 4 dnů až 4 kožní biopsie z předloktí, aby zachytili postup hojení ran a identifikovali příslušné cesty. Ve stejném časovém rámci odebereme periferní krev k posouzení metabolického podpisu imunitních buněk a séra/plazmy. Tento protokol umožní spojit známé imunitní defekty (monogenní nebo digenní imunitní poruchy, atopická dermatitida nebo psoriáza) s metabolickým profilováním. Budeme schopni v rámci jednotlivých typů buněk, vzorků séra a kůže propojit, jak (jako jeden příklad) mutace ve STAT3 posouvají metabolické reakce. Nakonec očekáváme, že vytvoříme prohledávatelnou databázi přímo spojující imunitní dráhy s jejich přidruženými metabolickými signaturami v krvinkách, séru a kůži.

Očekáváme, že výzkum poskytne zásadní nové informace o imunitních a remodelačních reakcích lidské kůže a bude mít přímý význam pro vývoj vakcín, diagnostiky a terapeutik. Všechny výzkumné postupy budou prováděny v klinickém centru National Institutes of Health.