Profil métabolique des réponses immunitaires dans les maladies à médiation immunitaire

L'objectif principal de cette recherche est d'effectuer une évaluation in vivo des signatures métaboliques associées à l'immunité, avec un accent particulier sur les modulateurs immunitaires de la cicatrisation des plaies et de la réparation des tissus.

L'exemple le plus démonstratif de dysfonctionnement immunitaire résultant d'un trouble métabolique est peut-être celui du déficit immunitaire combiné sévère (SCID) en adénosine désaminase (ADA). Alors que plusieurs autres perturbations métaboliques peuvent également conduire au SCID, le déficit en ADA provoque une accumulation intracellulaire de désoxyadénosine, qui, entre autres actions, interfère avec le réarrangement VDJ nécessaire au bon fonctionnement des lymphocytes et contribue à l'apoptose cellulaire. Des phénotypes immunitaires supplémentaires ont été décrits pour les troubles monogéniques ou digéniques du métabolisme des glycérophospholipides, du transport des acides aminés, de la glycosylation et de la phosphorylation oxydative. Les processus métaboliques sont également connus pour influencer la fonction des cellules T, des cellules dendritiques et des macrophages. Des travaux plus récents ont également suggéré que la reprogrammation métabolique offre aux cellules immunitaires innées une forme de mémoire, auparavant considérée comme exclusive au système immunitaire adaptatif.

En plus des signatures métaboliques associées aux défauts immunitaires, ce protocole fournira des informations sur l'impact de ces défauts immunitaires sur la cicatrisation et la réparation des tissus. Des travaux récents de notre groupe ont suggéré qu'un déséquilibre métabolique en aval de STAT3 pourrait entraîner à la fois la réduction de la cicatrisation des plaies observée chez les patients atteints du syndrome d'hyperimmunoglobuline E autosomique dominante (AD HIES) ou de dermatite atopique ainsi que dans le trouble de la cicatrisation chéloïde.

Ce protocole de collecte d'échantillons recrutera 50 à 150 participants adultes qui sont des volontaires sains ou des patients atteints d'immunodéficience primaire confirmée ou suspectée, de psoriasis ou de dermatite atopique. Nous effectuerons des évaluations exploratoires de la métabolomique des maladies à médiation immunitaire dans les cellules sanguines périphériques, le sérum, les biopsies cutanées, les bandelettes cutanées et les écouvillons cutanés. Nous comparerons ces informations sur l'hôte avec la métabolomique du microbiome telle que collectée par séquençage d'ARN et spectrométrie de masse. Les participants auront jusqu'à 4 biopsies cutanées de l'avant-bras au cours de 4 jours pour capturer les progrès de la cicatrisation et identifier les voies impliquées. Au cours de la même période, nous prélèverons du sang périphérique pour évaluer la signature métabolique des cellules immunitaires et du sérum/plasma. Ce protocole permettra de lier les défauts immunitaires connus (troubles immunitaires monogéniques ou digéniques, dermatite atopique ou psoriasis) avec le profilage métabolique. Nous serons en mesure de relier, dans les types de cellules individuelles, les échantillons de sérum et de peau, comment (par exemple) les mutations de STAT3 modifient les réponses métaboliques. En fin de compte, nous prévoyons de construire une base de données consultable reliant directement les voies immunitaires à leurs signatures métaboliques associées dans les cellules sanguines, le sérum et la peau.

Nous prévoyons que la recherche fournira de nouvelles informations essentielles sur les réponses immunitaires et de remodelage de la peau humaine et aura une pertinence directe pour le développement de vaccins, de diagnostics et de thérapies. Toutes les procédures de recherche seront effectuées au National Institutes of Health Clinical Center.