Propionihappolisäyksen vaikutus endoteelin toimintaan
Propionihappolisän vaikutus endoteelin toimintaan potilailla, joilla on sepelvaltimotauti
Sepelvaltimotauti (CAD) on edelleen johtava sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy maailmanlaajuisesti huolimatta perinteisten riskitekijöiden parantuneesta lieventämisestä. Suuret assosiaatiotutkimukset ovat yhdistäneet suoliston mikrobiomin muutokset tulehdukseen, CAD:iin ja perinteisiin CAD-riskitekijöihin. Myöhemmät tutkimukset ovat osoittaneet samanaikaisia parannuksia suoliston dysbioosiin, tulehduksiin ja kardiometabolisiin sairauksiin käyttämällä probiootteja ja muita suoliston toimintaa sääteleviä hoitoja. Tähän mennessä monet tutkimukset ovat osoittaneet korrelatiivisen suhteen suoliston bakteerikoostumuksen ja CAD:n esiintymisen tai sydänkohtausten vakavuuden välillä, mutta harvat ovat alkaneet selvittää mahdollisia metabolisia ja immunologisia mekanismeja.
Tutkijan äskettäin täydennetty Lactobacillus plantarum 299v miehillä, joilla on stabiili CAD, mikä paransi systeemistä tulehdusta ja olkapäävaltimon virtausvälitteistä laajentumista (BA-FMD) - endoteelin toiminnan mittaa ja ennustavaa CAD-prekursoria. BA-FMD:n paraneminen korreloi positiivisesti seerumin propionihapon (PA) pitoisuuksien lisääntymisen kanssa. PA on suoliston mikrobiomista johdettu lyhytketjuinen rasvahappo (SCFA), jolla on tunnetut ihmisen verisuonireseptorit ja joka liittyy endoteelin toimintaan, synnynnäiseen immuniteettiin ja glukoosin homeostaasiin.
Ei tiedetä, välittääkö PA endoteelin toimintahäiriön tai tulehduksen paranemista tutkijan aikaisemmassa kokeessa. Tutkijan tavoitteena on määrittää, paraneeko endoteelisolujen toiminta natriumpropionaatin ravintolisällä potilailla, joilla on todettu sepelvaltimotauti. Lisäksi tutkijat haluavat selvittää, missä määrin tämä hoito vähentää tulehdusta, sekä mittaamalla seerumin tulehdusmarkkereita että katsomalla, aiheuttaako hoidettujen potilaiden plasma anti-inflammatorisia transkriptomisia vasteita viljellyistä endoteelisoluista ja perifeerisen veren mononukleaarisoluista, jotka molemmat ovat ovat mukana ateroskleroosissa.
Erityinen tavoite 1 määrittää ravinnon PA-lisän vaikutuksen endoteelin toimintaan ja perinteisiin CAD-riskitekijöihin potilailla, joilla on CAD. Tutkijat käyttävät ultraääntä BA-FMD:n prosentuaalisen muutoksen arvioimiseen ennen ja jälkeen ruokavalion PA-lisäyksen. Näiden vasteiden endoteeliriippuvuuden laajuus testataan mittaamalla BA-FMD nitroglyseriinin annon jälkeen. Tutkijat mittaavat myös perinteisiä CAD-riskitekijöitä edustavia markkereita, kuten lipiditasoja ja HgbA1C:tä.
Spesifinen tavoite 2 määrittää anti-inflammatoriset muutokset in vivo ja ravinnon PA:n indusoimien viljeltyjen EC- ja PBMC-solujen transkriptomisissa allekirjoituksissa. Tutkijat mittaavat muutoksia ateroskleroottisiin prosesseihin liittyvissä systeemisissä seerumin tulehdusmarkkereissa käyttämällä kohdennettua metabolomiikan lähestymistapaa käyttämällä tutkijan kohortin plasmaa ennen PA-lisää ja sen jälkeen. Plasmanäytteitä käytetään edellä mainittujen solujen inkuboimiseen vertaamaan solujen transkriptomisia allekirjoituksia, jotka on altistettu täydennystä edeltävälle plasmalle verrattuna täydentämisen jälkeiseen plasmaan. Tutkijat käyttävät Ingenuity Pathway Analysis -analyysiä tulehdusreittien muutosten määrittämiseen ja i.i.com-sivustoa määrittääkseen, onko lisää tulehdusta estäviä merkkejä.
Erityinen tavoite 3 määrittää PA-lisän vaikutuksen suoliston mikrobiomien taksonomiaan ja monimuotoisuuteen. Valinnaisena kliinisen tutkimuksen lisätoimena tutkijat keräävät ulostenäytteitä ennen ja jälkeen ruokavalion PA-lisäyksen, kohdistavat näytteisiin multiplex 16S RNA -sekvensoinnin ja laskevat Shannonin monimuotoisuusindeksin. Tämä auttaa meitä määrittämään muutoksia yksittäisissä suoliston mikrobiomin ainesosissa ja koko väestön monimuotoisuudessa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Endoteelihäiriö (ED) on verisuonten toiminnan patologinen tila, jolle on tunnusomaista vasokonstriktiivista edistävien välittäjien lisääntynyt ilmentyminen ja lisääntynyt tromboottiriski. ED liittyy ateroskleroosin, mukaan lukien sepelvaltimotaudin (CAD) kehittymiseen ja lisääntyneeseen kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiin. Siksi jatkuva tutkimustyö endoteelin toiminnan palauttamiseksi vähentää endoteelin toimintahäiriöön liittyvän kardiovaskulaarisen sairastuvuuden riskiä.
Suoliston mikrobiomi on korreloitu hyvin CAD:n esiintymisen kanssa, ja muutokset suoliston mikrobiomissa on yhdistetty mekaanisesti sydäninfarktin vakavuuteen. Eläinkokeet osoittivat, että suolistobakteerien muuttaminen Lactobacillus plantarum 299v:n (Lp299v) ja vankomysiinin lisäyksellä liittyy alentuneisiin leptiinitasoihin, sydäninfarktin kokoon ja parantuneeseen iskeemisen sydämen toiminnan jälkeiseen toimintaan. Ihmisillä ravintolisä Lp299v:llä liittyi merkittäviin LDL-kolesterolin, fibrinogeenin ja leptiinipitoisuuksien alenemiseen tupakoitsijoilla. Tutkijat osoittivat äskettäin miehillä, joilla oli vakaa CAD, että kuuden viikon lisäys Lp299v:llä paransi endoteelin toimintaa olkapäävaltimon virtauksen perusteella. välittämä dilataatio (BA-FMD), laajalti hyväksytty ei-invasiivinen menetelmä verisuonten endoteelin toiminnan arvioimiseksi. Tämä interventio vähensi samanaikaisesti seerumin tulehduksellisia markkereita IL-8, IL-12 ja leptiiniä, ja postprobioottinen plasma johti anti-inflammatorisen transkriptivasteen viljellyissä perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Mielenkiintoista on, että näihin hyödyllisiin muutoksiin ei liittynyt muutoksia suoliston mikrobiomin ainesosissa. Sen sijaan BA-FMD:n lisääntyminen korreloi positiivisesti seerumin propionihapon, yhden lyhytketjuisten rasvahappojen, joukon molekyylejä, joita suoliston mikrobit tuottavat ja jotka imeytyvät vapaasti ihmisen verenkiertoon, lisääntymiseen. Propionihapon tiedetään parantavan endoteelin toimintaa, vähentävän systeemistä tulehdusta ja parantavan glukoosin homeostaasia useissa malleissa. Nämä kokeet ehdottivat, että Lp299v:n hyödyllisiä vaikutuksia välittivät muutokset olemassa olevan suoliston mikrobiomin aineenvaihdunnassa, toisin kuin muutokset mikrobien ainesosissa. Tutkijat tunnistivat propionihapon näiden hyödyllisten tulosten mahdolliseksi välittäjäksi.
Tässä tutkimuksessa tutkijan tavoitteena on arvioida, onko natriumpropionaattiravintolisällä vaikutusta verisuonten endoteelin toimintaan ja verenkierrossa olevien endoteelin toimintahäiriöihin liittyvien tulehdusmerkkiaineiden tasoon. Lisäksi tutkijat selvittävät myös, liittyykö vaikutus endoteelin toimintaan jompaankumpaan: tulehdusta ehkäiseviin muutoksiin relevanteissa vaskulaarisissa solutyypeissä (esim. endoteelisoluissa, perifeerisen veren mononukleaarisoluissa) tai itse suolen mikrobiomin ainesosissa.
Endoteelin toiminta on helposti mitattavissa ei-invasiivisin keinoin. Ei-invasiivisesti itsenäisesti mitattu endoteelin toimintahäiriö ennustaa tulevan kardiovaskulaarisen riskin potilailla, joilla on kliinisesti ilmeinen sydän- ja verisuonitauti. Ihmisten putkisuonten endoteelin toiminta kvantifioidaan yleisesti mittaamalla BA-FMD, joka edustaa putkivaltimon - tyypillisesti olkavarsivaltimon - endoteelistä riippuvaa relaksaatiota lisääntyneestä verenkierrosta johtuen. BA-FMD korreloi heikentyneen endoteeliriippuvaisen rentoutumisen kanssa sepelvaltimoissa ja on yleisesti tunnustettu kardiovaskulaarisen riskin "barometri". BA-FMD on ihanteellinen sydän- ja verisuoniriskin korvikemarkkeri Lp299v-lisän akuutin vaikutuksen seurantaan verisuonten endoteelin toimintaan.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Michael E Widlansky, MD, MPH
- Puhelinnumero: 4149556759
- Sähköposti: mwidlans@mcw.edu
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Benjamin C Hofeld, MD
- Puhelinnumero: 4149556759
- Sähköposti: bhofeld@mcw.edu
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Aiemmin tunnettu sepelvaltimotauti, joka määritellään yhdellä tai useammalla seuraavista:
- sydäninfarkti historiassa
- angiogrammi osoittava >=50 % ahtauma vähintään 1 suuressa epikardiaalisessa sepelvaltimossa
- edellinen stressitesti, joka osoitti merkkejä iskemiasta (josta ei ole paljastunut väärä positiivinen testi angiografiassa)
- CT-sepelvaltimotutkimus, joka osoittaa JOKO sepelvaltimon kalsiumin (CAC) pistemäärän > 400 TAI kuvaus yhden tai useamman epikardiaalisen valtimon "merkittävästä ahtaumasta".
Poissulkemiskriteerit:
- Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti historian, EKG:n ja/tai entsymaattisten kriteerien perusteella 1 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
- LV-toiminnan toimintahäiriö, joka on määritelty LV-ejektiofraktiona, joka on dokumentoitu < 45 % vuoden sisällä kaikukardiografialla, MRI- tai tumakuvauksella rekisteröinnistä.
- Hallitsematon verenpaine, jonka verenpaine seulontakäynnillä on yli 170/100 mmHg.
- Tunnettu krooninen munuaisten vajaatoiminta, maksan toimintahäiriö tai syöpä paitsi ei-melanooma-ihosyöpä tai paikallinen eturauhassyöpä, jotka vaativat systeemistä hoitoa viiden vuoden sisällä ilmoittautumisesta.
- Tunnettu kognitiivinen heikentyminen tai kyvyttömyys seurata tutkimusmenetelmiä.
- Potilas, jolla on ruoansulatuskanavan sairaus, kuten lyhyt suolen oireyhtymä, tulehduksellinen suolistosairaus tai ileostomia.
- Potilas, jolla on implantoitu defibrillaattori tai pysyvä sydämentahdistin, johon mahdollisen osallistujan tiedetään luottavan yli 50 %:ssa kammioiden depolarisaatioista.
- Potilaat, jotka ovat saaneet probiootteja, prebiootteja tai lyhytketjuisia rasvahappoja (esim. propionaattia, butyraattia, asetaattia sisältäviä lisäravinteita) viimeisen 4 viikon aikana.
- Potilaat, jotka ovat saaneet antibiootteja viimeisen 12 viikon aikana.
- Potilaat, joiden vasoaktiivisten lääkkeiden ja HMG-CoA-reduktaasin estäjien annostusta on muutettu 6 viikon aikana ennen ilmoittautumista.
- Raskaus
- Ne, jotka juovat päivittäin tai käyttävät laittomia huumeita.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ensin natriumpropionaatti
Tämän käsivarren koehenkilöt nauttivat 500 mg natriumpropionaattijauhetta kahdesti päivässä neljän viikon ajan ruokaan/juomaan sekoitettuna.
Tämän jälkeen neljä viikkoa lumelääkettä kahdesti päivässä.
|
500 mg jauhemainen ravintolisä, joka voidaan sekoittaa ruokaan tai juomiin.
Se otetaan kahdesti päivässä neljän viikon ajan.
värin, koon, kalorien ja koostumuksen mukaan sopiva jauhemainen ravintolisä, joka voidaan sekoittaa ruokaan tai juomiin.
Se otetaan kahdesti päivässä neljän viikon ajan.
|
|
Placebo Comparator: Placebo ensin
Tämän käsivarren koehenkilöt nauttivat lumelääkettä kahdesti päivässä neljän viikon ajan ruokaan/juomaansa sekoitettuna.
Tämän jälkeen neljä viikkoa 500 mg natriumpropionaattijauhetta kahdesti päivässä.
|
500 mg jauhemainen ravintolisä, joka voidaan sekoittaa ruokaan tai juomiin.
Se otetaan kahdesti päivässä neljän viikon ajan.
värin, koon, kalorien ja koostumuksen mukaan sopiva jauhemainen ravintolisä, joka voidaan sekoittaa ruokaan tai juomiin.
Se otetaan kahdesti päivässä neljän viikon ajan.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos lähtötilanteen virtausvälitteisessä dilataatiossa (FMD) 4 viikon kohdalla
Aikaikkuna: perustilanne ja viikko 4
|
Tämä on endoteelin toiminnan mitta olkapäävaltimoon
|
perustilanne ja viikko 4
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- PRO39540
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .