Effect van suppletie met propionzuur op de endotheliale functie
Effect van suppletie met propionzuur op de endotheliale functie bij patiënten met coronaire hartziekte
Coronaire hartziekte (CAD) blijft wereldwijd een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, ondanks verbeterde beperking van traditionele risicofactoren. Grote associatiestudies hebben de veranderingen in het darmmicrobioom in verband gebracht met ontsteking, CAD en traditionele CAD-risicofactoren. Latere studies hebben gelijktijdige verbeteringen aangetoond in darmdysbiose, ontsteking en cardiometabole ziekten met behulp van probiotica en andere darmmodulerende therapieën. Tot op heden hebben veel onderzoeken een correlatieve relatie aangetoond tussen de samenstelling van darmbacteriën en de aanwezigheid van CAD, of de ernst van hartaanvallen, maar weinigen zijn begonnen met het ophelderen van mogelijke metabole en immunologische mechanismen.
De recentelijk aangevulde Lactobacillus plantarum 299v van de onderzoeker bij mannen met stabiele CAD, die de systemische ontsteking en brachiale arterie flow-mediated dilatatie (BA-FMD) verbeterde - een maat voor de endotheliale functie en een voorspellende CAD-precursor. Verbetering van BA-FMD was positief gecorreleerd met verhoogde serumpropionzuur (PA) -concentraties. PA is een uit het darmmicrobioom afgeleid vetzuur met korte keten (SCFA) met bekende menselijke vasculaire receptoren en is betrokken bij de endotheliale functie, aangeboren immuniteit en glucosehomeostase.
Of PA de verbetering van endotheliale disfunctie of ontsteking bemiddelt in het eerdere experiment van de onderzoeker, blijft onbekend. Het doel van de onderzoeker is om vast te stellen of de endotheelcelfunctie wordt verbeterd door voedingssuppletie van natriumpropionaat bij patiënten met een vastgestelde coronaire hartziekte. Bovendien willen de onderzoekers verhelderen in welke mate de ontsteking door deze therapie wordt verminderd, door zowel serumontstekingsmarkers te meten als door te zien of plasma van behandelde patiënten ontstekingsremmende transcriptomische reacties induceert van gekweekte endotheelcellen en perifere mononucleaire bloedcellen, die beide zijn betrokken bij atherosclerose.
Specifiek Doel 1 zal de impact bepalen van PA-suppletie via de voeding op de endotheliale functie en traditionele CAD-risicofactoren bij patiënten met CAD. De onderzoekers zullen echografie gebruiken om de procentuele verandering in BA-FMD voor en na PA-suppletie via het dieet te beoordelen. De mate van endotheelafhankelijkheid van deze reacties zal worden getest door BA-FMD te meten na toediening van nitroglycerine. De onderzoekers zullen ook markers meten die representatief zijn voor traditionele CAD-risicofactoren, zoals lipideniveaus en HgbA1C.
Specifiek Doel 2 zal anti-inflammatoire veranderingen in vivo en in transcriptomische handtekeningen van gekweekte EC en PBMC's geïnduceerd door voedings-PA bepalen. De onderzoekers zullen veranderingen meten in systemische serumontstekingsmarkers die betrokken zijn bij atherosclerotische processen met behulp van een gerichte metabolomics-benadering, met behulp van plasma uit het onderzoekscohort voor en na PA-suppletie. Plasmamonsters zullen worden gebruikt om bovengenoemde cellen te incuberen om transcriptomische handtekeningen van cellen die zijn onderworpen aan plasma vóór suppletie te vergelijken met plasma na suppletie. De onderzoekers zullen Ingenuity Pathway Analysis gebruiken om veranderingen in ontstekingsroutes te bepalen en i.i.com om te bepalen of er meer ontstekingsremmende kenmerken zijn geïnduceerd.
Specifiek doel 3 zal de impact bepalen van PA-suppletie op de taxonomie en diversiteit van het darmmicrobioom. Als optionele aanvullende klinische studieactiviteit zullen de onderzoekers ontlastingsmonsters verzamelen voor en na PA-suppletie via het dieet, monsters onderwerpen aan multiplex 16S RNA-sequencing en de Shannon Diversity Index berekenen. Dit zal ons helpen veranderingen in individuele darmmicrobioombestanddelen en diversiteit van de gehele bevolking te bepalen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Endotheeldisfunctie (ED) is een pathologische toestand van de bloedvatfunctie die wordt gekenmerkt door een verhoogde expressie van pro-vasoconstrictieve mediatoren en een verhoogd risico op trombose. ED wordt in verband gebracht met de ontwikkeling van atherosclerose, waaronder coronaire hartziekte (CAD), en met een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen. Daarom wordt er voortdurend onderzoek gedaan om de endotheliale functie te herstellen om het risico op cardiovasculaire morbiditeit geassocieerd met endotheliale disfunctie te verminderen.
Het darmmicrobioom is goed gecorreleerd met de aanwezigheid van CAD en veranderingen in het darmmicrobioom zijn mechanisch gekoppeld aan de ernst van een hartinfarct. Dierexperimenten toonden aan dat verandering van darmbacteriën met suppletie van Lactobacillus plantarum 299v (Lp299v) en vancomycine wordt geassocieerd met verlaagde leptinespiegels, de grootte van het hartinfarct en verbeterde post-ischemische hartfunctie. Bij mensen ging voedingssuppletie met Lp299v gepaard met significante verlagingen van de LDL-cholesterol-, fibrinogeen- en leptineconcentraties bij rokers. gemedieerde dilatatie (BA-FMD), een algemeen aanvaarde niet-invasieve modaliteit voor het beoordelen van de vasculaire endotheliale functie. Deze interventie verminderde tegelijkertijd de serumontstekingsmarkers IL-8, IL-12 en leptine, en post-probiotisch plasma veroorzaakte een ontstekingsremmende transcriptomische respons in gekweekte perifere mononucleaire bloedcellen. Interessant is dat deze gunstige veranderingen niet gepaard gingen met veranderingen in de bestanddelen van het darmmicrobioom. In plaats daarvan was de toename die werd waargenomen bij BA-FMD positief gecorreleerd met een toename van serumpropionzuur, een van de vetzuren met een korte keten, een reeks moleculen geproduceerd door darmmicroben en vrijelijk opgenomen in de menselijke bloedsomloop. Van propionzuur is bekend dat het de endotheliale functie verbetert, systemische ontsteking vermindert en de glucosehomeostase in verschillende modellen verbetert. Deze experimenten suggereerden dat de gunstige effecten van Lp299v werden gemedieerd door veranderingen in het metabolisme van het bestaande darmmicrobioom, in tegenstelling tot veranderingen in microbiële bestanddelen. De onderzoekers identificeerden propionzuur als een potentiële bemiddelaar van deze gunstige resultaten.
In deze studie is het doel van de onderzoeker om te beoordelen of er enige invloed is van voedingssuppletie met natriumpropionaat op de vasculaire endotheliale functie en op de niveaus van circulerende ontstekingsmarkers die verband houden met endotheliale disfunctie. Daarnaast zullen de onderzoekers ook onderzoeken of de impact op de endotheliale functie verband houdt met: ontstekingsremmende veranderingen in relevante vasculaire celtypen (bijv. endotheelcellen, perifere mononucleaire bloedcellen), of op de bestanddelen van het darmmicrobioom zelf.
De endotheliale functie is gemakkelijk meetbaar met niet-invasieve middelen. Endotheliale disfunctie die niet-invasief onafhankelijk wordt gemeten, voorspelt toekomstig cardiovasculair risico bij patiënten met en zonder klinisch duidelijke cardiovasculaire ziekte. De endotheelfunctie van een leidingvat bij mensen wordt gewoonlijk gekwantificeerd door meting van BA-FMD, die de endotheelafhankelijke relaxatie van een leidingslagader vertegenwoordigt - meestal de armslagader - als gevolg van een verhoogde bloedstroom. BA-FMD correleert met verminderde endotheelafhankelijke relaxatie in de kransslagaders en is een algemeen erkende "barometer" van cardiovasculair risico. BA-FMD is een ideale surrogaatmarker van cardiovasculair risico om de acute impact van Lp299v-suppletie op de vasculaire endotheliale functie te monitoren.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Michael E Widlansky, MD, MPH
- Telefoonnummer: 4149556759
- E-mail: mwidlans@mcw.edu
Studie Contact Back-up
- Naam: Benjamin C Hofeld, MD
- Telefoonnummer: 4149556759
- E-mail: bhofeld@mcw.edu
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Geschiedenis van bekende coronaire hartziekte zoals gedefinieerd door een of meer van de volgende:
- geschiedenis van een hartinfarct
- angiogram demonstratief >=50% stenose in ten minste 1 grote epicardiale kransslagader
- een eerdere stresstest die tekenen van ischemie aantoonde (waarvan door angiografie niet is gebleken dat het een vals-positieve test is)
- CT-coronaire studie die OF een kransslagadercalciumscore (CAC) van >400 laat zien, OF een beschrijving van "significante stenose" van een of meer epicardiale slagaders.
Uitsluitingscriteria:
- Onstabiele angina pectoris of myocardinfarct volgens anamnese, ECG en/of enzymatische criteria binnen 1 maand na inschrijving.
- LV disfunctie zoals gedefinieerd door een LV ejectiefractie gedocumenteerd als < 45% binnen 1 jaar na opname door een echocardiogram, MRI of nucleaire beeldvorming.
- Ongecontroleerde hypertensie met een bloeddruk hoger dan 170/100 mmHg bij het screeningsbezoek.
- Bekende voorgeschiedenis van chronische nierinsufficiëntie, leverdisfunctie of kanker naast niet-melanoom huidcarcinomen of gelokaliseerde prostaatkanker die systemische behandeling vereist binnen vijf jaar na inschrijving.
- Bekende geschiedenis van cognitieve stoornissen of onvermogen om studieprocedures te volgen.
- Patiënt met een aandoening van het maagdarmkanaal, zoals het kortedarmsyndroom, een inflammatoire darmaandoening of een ileostoma.
- Patiënt met een geïmplanteerde defibrillator of permanente pacemaker waarvan bekend is dat de potentiële deelnemer vertrouwt op meer dan 50% van de ventriculaire depolarisaties.
- Patiënten die probiotica, prebiotica of korteketenvetzuursupplementen kregen (bijv. propionaat, butyraat, acetaatbevattende supplementen) in de afgelopen 4 weken.
- Patiënten die in de afgelopen 12 weken antibiotica hebben gekregen.
- Patiënten met doseringsveranderingen van vasoactieve medicatie en HMG-CoA-reductaseremmers in de 6 weken voorafgaand aan inschrijving.
- Zwangerschap
- Degenen die dagelijkse drinkers zijn of illegale drugs gebruiken.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Natriumpropionaat eerst
Proefpersonen in deze arm consumeren gedurende vier weken tweemaal daags 500 mg natriumpropionaatpoeder, gemengd met hun eten/drinken.
Dit wordt gevolgd door vier weken placebo tweemaal daags.
|
een voedingssupplement van 500 mg in poedervorm dat door eten of drinken kan worden gemengd.
Het wordt gedurende vier weken tweemaal daags ingenomen.
een op kleur, grootte, calorie en consistentie afgestemd voedingssupplement in poedervorm dat kan worden gemengd met eten of drinken.
Het wordt gedurende vier weken tweemaal daags ingenomen.
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo eerst
Proefpersonen in deze arm consumeren gedurende vier weken tweemaal daags een placebo, gemengd met hun eten/drinken.
Dit wordt gevolgd door vier weken van 500 mg natriumpropionaatpoeder, tweemaal daags.
|
een voedingssupplement van 500 mg in poedervorm dat door eten of drinken kan worden gemengd.
Het wordt gedurende vier weken tweemaal daags ingenomen.
een op kleur, grootte, calorie en consistentie afgestemd voedingssupplement in poedervorm dat kan worden gemengd met eten of drinken.
Het wordt gedurende vier weken tweemaal daags ingenomen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in baseline flow-gemedieerde dilatatie (FMD) na 4 weken
Tijdsspanne: basislijn en week 4
|
Dit is een meting van de endotheliale functie in de arteria brachialis
|
basislijn en week 4
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- PRO39540
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .