Tekoäly auttaa ei-pienisoluista keuhkosyöpää: mittaa syöpäbiologiaa ja hoitovastetta kuvantamisen avulla (SALMON)

Keuhkosyöpä on johtava syöpään liittyvien kuolemien syy maailmanlaajuisesti, ja vuonna 2018 siihen kuoli arviolta 2,1 miljoonaa ihmistä. Noin 80–85 % keuhkosyövistä on NSCLC:tä. NSCLC:n pääalatyypit ovat adenokarsinooma, levyepiteelisyöpä ja suursolusyöpä. Nämä alatyypit, jotka alkavat eri tyyppisistä keuhkosoluista, ryhmitellään yhteen NSCLC:ksi. Näistä syistä NSCLC:n valinta tähän tutkimukseen on olennaisin, koska SALMON-tutkimuksessa käsitellään selkeää yhteiskunnallista taakkaa / kliinistä tarvetta.

On olemassa kiireellinen tarve paljastaa kasvainten geneettinen ja molekyylikoostumus, koska tämä tieto nopeuttaisi tehokkaampien syöpähoitojen kehittämistä. Koska kasvaimet eroavat toisistaan ​​biologisen koostumuksensa suhteen, hoidot voidaan nyt usein räätälöidä yksittäisille potilaille strategialla, jota kutsutaan henkilökohtaiseksi lääkkeeksi. NSCLC havainnollistaa täydellisesti tätä paradigmaa, jossa hoidot on kohdistettu joko tarkasti määriteltyihin onkogeenisiin reitteihin (epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) mutaatiot, anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK) ja reseptorityrosiinikinaasi 1:n (ROS1) geenin uudelleenjärjestelyt, B-nopeasti kiihtynyt fibrosarkoomageeni ( BRAF) mutaatiot) ja ns. "villin tyypin" NSCLC:n tapauksessa immunoterapia (kemoterapian kanssa tai ilman). Erilaisten immunoterapian viimeaikainen kehitys on johtanut lupaaviin edistysaskeliin edenneen tai metastaattisen sairauden NSCLC-potilaiden hoidossa.

Lääketieteellisellä kuvantamisella on keskeinen rooli kasvainten, mukaan lukien keuhkosyöpä, arvioinnissa, koska se tarjoaa ei-invasiivisesti ominaisuuksia paikallisen kasvaimen ja sen yleisen metastaattisen taakan tunnistamiseksi, karakterisoimiseksi ja vaiheittaiseksi. Kuvantamisen tuottamaa tietoa voidaan edelleen parantaa kuvien perusteellisella jälkikäsittelyanalyysillä, jolloin "radiomiikka" on kehittynein väline kvantitatiiviseen kuvantamiseen. Radiomiikan avulla saadut kuvantamistiedot voidaan yhdistää kasvaimen spesifisiin biologisiin ominaisuuksiin, jotka on saatu joko kudos- tai nestebiopsioista. Tieto tästä on kuitenkin toistaiseksi hajanainen.

Tämän kokeen ensimmäinen tavoite on luoda radiomiikkaatlas (rATLAS), joka tarjoaa laajemman linkin biologisten kuvaajien ja lääketieteellisten kuvantamisominaisuuksien välillä NSCLC:ssä, jotta lopulta voidaan tunnistaa onkologiset reitit lääketieteellisten kuvien avulla ja kvantifioida tiettyjen merkkiaineiden kokonaistaakka kohdennettuja hoitoja varten. Erityisesti kuvantamisbiomarkkereita, jotka pystyvät ennustamaan immunosensitiivisyyttä ja ennustamaan ennusteen nykyistä tarkemmin, arvioidaan lääketieteellisissä kuvissa ja verrataan kudos- ja nestebiopsioihin.

NSCLC-diagnoosin ja -vaiheen lisäksi kuvantamisella on keskeinen rooli myös potilaan seurannan arvioinnissa, mikä on kultainen standardi hoitovasteen arvioinnissa. Lääketieteellisten kuvien arviointi on kuitenkin radiologin tulkinnan varaa ja tätä ongelmaa on yritetty kohdata viime vuosikymmeninä. RECIST on yksiulotteinen mitta (lyhyin/pisin halkaisija mittaustasossa), joka luotiin vuonna 2000, päivitettiin vuonna 2009 (RECIST 1.1), jonka immunoterapian haara valmistui vuonna 2017 (iRECIST). RECISTiä kaikessa eri deklinaatiossaan käytetään arvioimaan, onko syöpäpotilaiden kasvain etenemässä, taantumassa vai onko se muuttunut ennen ja jälkeen jonkin tapahtuman, kuten hoidon. RECIST-kriteerit tunnustetaan sekä EU:ssa että Yhdysvalloissa. Vaikka kyseessä on kansainvälinen yritys voittaa tuumorivasteen subjektiivinen arviointi syövän hoidossa, mittausharha säilyy, koska se perustuu ihmisen arvioihin. Vuonna 1976 Moertel ja Hanley myönsivät, että "useimpien kiinteiden kasvaimien kokeellisten terapeuttisten kokeiden huipentuma tapahtuu, kun [lääkäri] asettaa viivaimen tai jarrusatulan kokkarin päälle ja yrittää arvioida sen kokoa", ja tämän mittauksen myötä tulee ihmisen väistämätön komponentti. virhe. Vuonna 2021 tämä ongelma on edelleen esillä kliinisessä käytännössä, mutta viime vuosina tekoäly (AI) on osoittanut huomattavaa edistystä kuvantunnistustehtävissä tutkimuksessa.

Näin ollen tutkijat ehdottavat, että mittausharhojen puutteet eliminoidaan tutkimuksemme toisella tavoitteella, joka keskittyy uuden automatisoidun RECIST (aRECIST) -työnkulun validointiin hoitovasteen arvioimiseksi.

Jokaiselta potilaalta hankitaan allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumuslomake ennen seulontatoimenpiteitä. Osallistujat rekisteröidään mahdollisesti vain rATLAS-ohjelmaan, sekä rATLAS- että aRECIST-ohjelmaan, tai heidän katsotaan olevan näyttövirhe. Jos ilmoittautuu, annetaan yksilöllinen tutkimuskohtainen aihenumero, tietoinen suostumuslomake allekirjoitetaan ja seuraavat arvioinnit sisällytetään:

Seuraavat tiedot saadaan jokaisesta osallistujasta lääketieteellisistä tiedostoista ja asiakirjoista:

• Väestötiedot (ikä, sukupuoli, rotu, maa);
• Antropometriset tiedot (paino kg, pituus cm, painoindeksi (BMI) kg/m^2);
• Lääketieteellinen historia (sairaudet, onkologiaan liittyvä historia, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), keuhkoverisuonisairaus, keuhkoverisuonitauti, keuhkoahtaumatauti;
• Aineiden käyttö (savukkeet/e-savukkeet/alkoholi), kesto ja annos/tiheys [tupakointi pakollinen, muut valinnaiset];
• Samanaikainen hoito, joka liittyy vain immuunihoitoon, kemoterapiaan, sädehoitoon ja kohdennettuun hoitoon (alatyyppi, lääkkeen nimi, hoitolinja (ensimmäinen/toinen/kolmas rivi), lopettamisen syy (valmis hoito-ohjelma/valmis vaste/sairauden eteneminen/toksisuus/muu);
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(0–5);
• Histologinen diagnoosi (adenokarsinooma, okasolusyöpä, suursolusyöpä, adenosquamous cell carcinoma, muu);
• Laboratoriotiedot: Hematologia (hemoglobiini, hematokriitti, leukosyytit, neutrofiilit, eosinofiilit, basofiilit, lymfosyytit, monosyytit, verihiutaleet) ja kemia (natrium, bikarbonaatti, kloridi, kalsium, albumiini, magnesium, fosfaatti, veren urea, urea, typpi, potas kreatiniini, arvioitu glomerulusten suodatusnopeus, bilirubiini, suora bilirubiini, aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT), alkalinen fosfataasi, laktaattidehydrogenaasi (LDH), karsinoembryonaalinen antigeeni (CEA), okasolusyöpä (SCC)).

Kliinisestä tutkimuksesta ja kuvantamisesta (ja monitieteisestä keskusteluraportista, jos saatavilla) seuraavat tiedot tallennetaan osallistujaa kohti: Kliininen kasvainvaihe (cTNM) alkuperäisen diagnoosin yhteydessä.

Radiologian osastolta tallennetaan seuraavat tiedot osallistujaa kohden: Paikalla jo suoritetut staging-tietokonetomografia (CT) skannaustiedot hoidon standardikohtaisesti (SoC) pseudoanonymisoidaan ja lähetetään keskuslukijaan positroniemissiotomografian kanssa. (PET)/CT- ja aivojen magneettikuvaus (MRI), jotka on saatu potilasvaihetta kohti, jos saatavilla.

Sitten, ryhmästä riippuen (aRECIST tai rATLAS), myös seuraavat vaiheet harkitaan:

rATLAS: Diagnostiset näytteet kudosbiopsiasta (ihannetapauksessa 1 lohko tai 25 objektilasia – vaaditaan vähintään 10 objektia), jotka on suoritettu osallistuvassa paikassa hoitostandardia kohti, lähetetään keskuslaboratorioon onkogeenisten biomarkkerien testaamista varten. Tämän peruskäynnin jälkeen kaikki rATLAS-tutkimukseen osallistujat voivat aloittaa hoidon SoC:n mukaisesti. rATLAS-tutkimus päättyy tämän lähtötilanteen ja ilmoittautumiskäynnin jälkeen.

aRECIST: Otetaan nestemäinen biopsia (verinäyte, 1 putki 10 ml) ja lähetetään 2 päivän kuluessa keskuslaboratorioon onkogeenisten biomarkkerien testausta varten. Jotta terapeuttiseen päätöksentekoon ei vaikuttaisi, biomarkkeritulokset jaetaan kohteille vasta kun NSCLC-hoitoa koskeva päätös on tehty. Diagnostiset kudosbiopsian näytteet, jotka on otettu ATLAS:a varten (ihannetapauksessa 1 lohko tai 25 objektilasia - vaaditaan vähintään 10 objektia), joka on suoritettu osallistuvassa paikassa hoitostandardia kohti, lähetetään keskuslaboratorioon onkogeneettisten biomarkkerien testausta varten. Niissä tapauksissa, joissa standardia kudosbiopsiaa ei saada, hieno neulabiopsia ja solut, jotka on saatu SoC:tä kohden hienolla neulaimulla, voidaan analysoida ja lähettää keskuslaboratorioon erityisten menettelyjen mukaisesti. Analysoitavaa materiaalia tulee olla saatavilla riittävästi, muuten geneettinen testaus ei olisi mahdollista.

Lähtötilanteen jälkeen kaikille aRECIST-ryhmän osallistujille suoritetaan normaali kemoterapia ja/tai immunoterapia, ja heitä seurataan enintään 2 vuoden ajan mahdollisen hoitovasteen (manuaalinen paikallinen ja keskus- ja automaattinen RECIST) tutkimiseksi kuvantamisparametreilla ja nestebiopsialla. Näiden osallistujien on palattava klinikalle nestebiopsiaa varten (2 putkea 10 ml) 3, 6, 12 ja 24 kuukauden kuluttua 5 päivän sisällä (ennen tai jälkeen) kuvantamisseurannasta SoC:n mukaisesti. Työpaikan henkilökunta on vastuussa siitä, että toimitetaan kopio kaikista asiaankuuluvista hoidon jälkeisistä TT-skannauksista (ja PET/CT-skannauksista, jos saatavilla) SoC:n mukaisesti otetun paikallisen RECIST-pisteytys-, NSCLC-hoitotietojen (luokka, annos, kesto) ja NSCLC:hen liittyvät tapahtumat. Tiedot kerätään hoidon standardin mukaisina ajankohtina (noin 3, 6, 12 ja 24 kuukauden kohdalla). Osallistujan osallistuminen aRECISTiin päättyy 2 vuoden kuluttua lähtötilanteesta tai aikaisemmin, jos hän kuolee tai muussa tapauksessa, joka tutkijan mielestä edellyttää ennenaikaista lopettamista.

Erityisesti toimipaikan henkilökunta on vastuussa nestebiopsian antamisesta (2 10 ml:n putkea kukin) ja seuraavien tietojen jakamisesta kohdissa 3 (käynti 1), 6 (käynti 2), 12 (käynti 3) ja 24 (käynti 4) ) kuukaudet):

• Kopio kaikista asiaankuuluvista hoidon jälkeisistä TT-skannauksista - ja PET/CT-skannauksista, jos saatavilla - SoC:n mukaisesti
• Yksityiskohtainen kuvaus TT:n hankinnasta jokaiselle osallistujalle, mukaan lukien varjoaineen injektion ominaisuudet
• Hoitovasteen paikallinen lukeminen RECIST 1.1 -kriteereillä (manuaalinen paikallinen lukema) sekä kunkin osallistujan arvioimiseen tarvittava aika,
• Nestebiopsia (2 putkea, kukin 10 ml) 5 päivän sisällä CT-skannauksesta osallistujan seurantaa varten
• Tiedot NSCLC-hoidoista (luokka, annos, kesto, tietyt aikakehykset)
• NSCLC:hen liittyvät tapahtumat.

Kaikkien rATLAS-osallistujien katsotaan suorittaneen tutkimuksen päätökseen ensimmäisen peruskäynnin (päivä 0) jälkeen, paitsi ne, jotka osallistuvat myös aRECISTiin. ARECISTin osallistujien katsotaan suorittaneen tutkimuksen 2 vuoden seurantajakson jälkeen tai aikaisemmin, jos kyseessä on kuolema tai muu sellainen tapahtuma, joka tutkijan mielestä edellyttää ennenaikaista lopettamista.