Inteligência artificial para ajudar no câncer de pulmão de células não pequenas: medir a biologia do câncer e a resposta ao tratamento por meio de imagens (SALMON)

O câncer de pulmão é a principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo, representando cerca de 2,1 milhões de mortes em 2018. Cerca de 80% a 85% dos cânceres de pulmão são NSCLC. Os principais subtipos de NSCLC são adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas e carcinoma de grandes células. Esses subtipos, que começam a partir de diferentes tipos de células pulmonares, são agrupados como NSCLC. Por estas razões, a escolha do NSCLC para este estudo é a mais relevante, pois há uma clara carga social/necessidade clínica que será abordada no SALMON.

Existe uma necessidade urgente de descobrir a composição genética e molecular dos tumores, pois essa informação aceleraria o desenvolvimento de terapias contra o câncer mais eficazes. Como os tumores diferem em sua composição biológica, os tratamentos agora podem ser adaptados para pacientes individuais, em uma estratégia denominada medicina personalizada. NSCLC ilustra perfeitamente este paradigma, com tratamentos direcionados a vias oncogênicas bem definidas (mutações do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), linfoma quinase anaplásico (ALK) e rearranjos do gene da tirosina quinase 1 (ROS1), B-Rapidly Accelerated Fibrossarcoma gene ( BRAF)) e para o chamado NSCLC "tipo selvagem", imunoterapia (com ou sem quimioterapia). O recente desenvolvimento de diferentes tipos de imunoterapia levou a avanços promissores no tratamento de pacientes com NSCLC em doença avançada ou metastática.

A imagiologia médica desempenha um papel fundamental na avaliação de tumores, incluindo o cancro do pulmão, uma vez que fornece de forma não invasiva os recursos para identificar, caracterizar e estadiar o tumor local e a sua carga metastática global. A informação fornecida pela imagem pode ainda ser melhorada com uma análise minuciosa de pós-processamento das imagens, sendo a "radiômica" a ferramenta mais sofisticada para imagens quantitativas. Por meio da radiômica, os dados de imagem obtidos podem ser vinculados a propriedades biológicas específicas do tumor, adquiridas a partir de biópsias de tecido ou líquido. No entanto, o conhecimento sobre isso é fragmentado até o momento.

O primeiro objetivo deste estudo é gerar um atlas radiômico (rATLAS) que forneça uma ligação mais ampla entre descritores biológicos e recursos de imagens médicas em NSCLC, para eventualmente identificar caminhos oncológicos por meio de imagens médicas e quantificar a carga geral de marcadores específicos para terapias direcionadas. Em particular, os biomarcadores de imagem que podem prever a imunossensibilidade e prever com mais precisão o prognóstico do que os existentes serão avaliados nas imagens médicas e comparados com tecidos e biópsias líquidas.

Além do diagnóstico e estadiamento do NSCLC, os exames de imagem desempenham um papel fundamental também na avaliação do seguimento do paciente, representando o padrão-ouro para a avaliação da resposta à terapia. No entanto, a avaliação de imagens médicas é passível de interpretação do radiologista e muitas tentativas foram feitas para enfrentar esse problema nas últimas décadas. O RECIST é uma medida unidimensional (diâmetro mais curto/maior no plano de medição) criado em 2000, atualizado em 2009 (RECIST 1.1), com uma ramificação para imunoterapia finalizada em 2017 (iRECIST). O RECIST, em todas as suas diferentes declinações, é utilizado para avaliar se um tumor em pacientes com câncer está progredindo, regredindo ou não mudou antes e depois de algum evento, como a terapia. Os critérios RECIST são reconhecidos na UE e nos EUA. Embora represente uma tentativa internacional de superar a avaliação subjetiva da resposta do tumor ao tratamento do câncer, os vieses das medições permanecem, pois dependem de avaliações humanas. Em 1976, Moertel e Hanley reconheceram que "o ponto culminante da maioria dos ensaios terapêuticos experimentais para tumores sólidos ocorre quando um [médico] coloca uma régua ou paquímetro sobre um nódulo e tenta estimar seu tamanho", e com essa medição vem o componente inevitável da erro. Em 2021, esse problema ainda está presente na prática clínica, mas nos últimos anos a Inteligência Artificial (IA) demonstrou um progresso notável em tarefas de reconhecimento de imagem em pesquisa.

Assim, os investigadores propõem eliminar as deficiências dos vieses de medição com o segundo objetivo de nosso estudo, que é focado na validação de um novo fluxo de trabalho RECIST automatizado (aRECIST) para a avaliação da resposta à terapia.

Um formulário de consentimento informado assinado e datado será obtido de cada paciente antes da realização de qualquer procedimento de triagem. Os participantes serão inscritos prospectivamente apenas no rATLAS, tanto no rATLAS quanto no aRECIST, ou considerados como falha de triagem. Se inscrito, um número único de sujeito específico do estudo deve ser atribuído, o formulário de consentimento informado será assinado e as seguintes avaliações serão incluídas:

Os seguintes dados serão obtidos para cada participante de prontuários e registros médicos:

• Dados demográficos (idade, sexo, raça, país);
• Dados antropométricos (Peso em kg, Altura em cm, índice de massa corporal (IMC) em kg/m^2);
• Histórico médico (comorbidades, histórico relacionado à oncologia, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença pulmonar intersticial (DPI), doença vascular pulmonar, histórico relacionado a NSCLC);
• Uso de substâncias (cigarros/e-cigarros/álcool), duração e dose/frequência [tabagismo obrigatório, outros opcionais];
• Tratamento concomitante apenas vinculado a imunoterapia, quimioterapia, radioterapia e terapia-alvo (subtipo, nome do medicamento, linha de tratamento (primeira/segunda/terceira linha), motivo da interrupção (esquema completo/resposta completa/progressão da doença/toxicidade/outro);
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 a 5);
• Diagnóstico histológico (adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de grandes células, carcinoma de células escamosas, outros);
• Dados laboratoriais: Hematologia (hemoglobina, hematócrito, leucócitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos, monócitos, plaquetas) e Química (sódio, bicarbonato, cloreto, cálcio, albumina, magnésio, fosfato, azoto ureico sanguíneo, proteína, ureia, potássio, creatinina, taxa de filtração glomerular estimada, bilirrubina, bilirrubina direta, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina, lactato desidrogenase (LDH), antígeno carcinoembrionário (CEA), carcinoma de células escamosas (SCC)).

A partir do exame clínico e de imagem (e relatório de discussão multidisciplinar, se disponível), os seguintes dados serão registrados por participante: Estadiamento Clínico do Tumor (cTNM) no diagnóstico inicial.

Do departamento de Radiologia, os seguintes dados serão registrados por participante: Os dados de tomografia computadorizada (TC) de estadiamento já realizados no local por padrão de atendimento (SoC) serão pseudo-anonimizados e enviados para o leitor central, juntamente com a tomografia por emissão de pósitrons (PET)/CT e exames de ressonância magnética cerebral (MRI) obtidos por estadiamento do paciente, quando disponíveis.

Então, dependendo do grupo (aRECIST ou rATLAS), as seguintes etapas também serão consideradas:

rATLAS: Amostras de diagnóstico de biópsia de tecido (idealmente 1 bloco ou 25 lâminas - mínimo necessário: 10 lâminas) realizadas no local participante por padrão de atendimento serão enviadas ao laboratório central para teste de biomarcadores oncogênicos. Após esta visita inicial, todos os participantes do rATLAS podem iniciar seu tratamento de acordo com o SoC. O estudo rATLAS termina após esta visita inicial e de inscrição.

aRECIST: Uma biópsia líquida será obtida (amostra de sangue, 1 tubo de 10 ml) e enviada dentro de 2 dias ao laboratório central para testes de biomarcadores oncogênicos. Para não influenciar a tomada de decisão terapêutica, os resultados dos biomarcadores serão compartilhados com os centros somente após a decisão sobre a terapia com NSCLC ter sido tomada. Amostras de diagnóstico de biópsia de tecido que foram obtidas para ATLAS (idealmente 1 bloco ou 25 lâminas - mínimo necessário: 10 lâminas) realizadas no local participante por padrão de tratamento serão enviadas ao laboratório central para testes de biomarcadores oncogenéticos. Nos casos em que a biópsia de tecido padrão não é obtida, a biópsia por agulha fina e as células obtidas por SoC por aspiração por agulha fina podem ser analisadas e enviadas ao laboratório central seguindo procedimentos específicos. Material suficiente deveria estar disponível para ser analisado, caso contrário o teste genético não seria possível.

Após o início do estudo, todos os participantes do grupo aRECIST serão submetidos a quimioterapia e/ou imunoterapia padrão e serão acompanhados por no máximo 2 anos para investigar uma possível resposta ao tratamento (RECIST local e central manual e automatizado) por parâmetros de imagem e biópsia líquida. Esses participantes precisarão retornar à clínica para biópsias líquidas (2 tubos de 10 mL) aos 3, 6, 12 e 24 meses dentro de 5 dias (antes ou depois) de seu acompanhamento de imagem de acordo com o SoC. É a equipe do local que será responsável por fornecer uma cópia de todas as tomografias computadorizadas pós-tratamento relevantes (e PET/TC, se disponível), conforme realizado pelo SoC, juntamente com a pontuação RECIST local, informações sobre o(s) tratamento(s) de NSCLC (classe, dose, duração) e eventos relacionados a NSCLC. Os dados serão coletados em pontos de tempo de acordo com o padrão de atendimento (aos 3, 6, 12 e 24 meses aproximadamente). A participação do participante no aRECIST terminará 2 anos após a linha de base ou antes em caso de morte ou qualquer evento que, na opinião do investigador, exija uma rescisão antecipada.

Em particular, a equipe do centro será responsável por fornecer uma biópsia líquida (2 tubos de 10 ml cada) e compartilhar os seguintes dados em 3 (visita 1), 6 (visita 2), 12 (visita 3) e 24 (visita 4 ) meses):

• Uma cópia de todas as tomografias computadorizadas pós-tratamento relevantes - e varreduras PET/CT, se disponíveis - conforme realizado pelo SoC
• Descrição detalhada da aquisição de TC para cada participante, incluindo características de injeção de meio de contraste
• Leitura local da resposta ao tratamento usando critérios RECIST 1.1 (leitura local manual), juntamente com o tempo necessário para avaliar cada participante,
• Uma biópsia líquida (2 tubos de 10 ml cada) dentro de 5 dias após a tomografia computadorizada realizada para acompanhamento do participante
• Informações sobre o(s) tratamento(s) de NSCLC (classe, dose, duração, prazos específicos)
• Eventos relacionados a NSCLC.

Qualquer participante do rATLAS é considerado como tendo concluído o estudo após a realização da visita inicial de linha de base (Dia 0), exceto aqueles que também participam do aRECIST. Os participantes do aRECIST são considerados como tendo concluído o estudo após o período de acompanhamento de 2 anos, ou antes, em caso de morte ou qualquer evento que, na opinião do investigador, exija um término antecipado.