Künstliche Intelligenz als Hilfe bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: Messung der Krebsbiologie und des Ansprechens auf die Behandlung durch Bildgebung (SALMON)

Lungenkrebs ist weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache mit geschätzten 2,1 Millionen Todesfällen im Jahr 2018. Etwa 80–85 % der Lungenkrebserkrankungen sind NSCLC. Die wichtigsten Subtypen von NSCLC sind Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom und großzelliges Karzinom. Diese Subtypen, die von verschiedenen Arten von Lungenzellen ausgehen, werden als NSCLC zusammengefasst. Aus diesen Gründen ist die Wahl von NSCLC für diese Studie am relevantesten, da es eine klare gesellschaftliche Belastung/einen klinischen Bedarf gibt, der in SALMON angegangen wird.

Es besteht ein dringender Bedarf, die genetische und molekulare Zusammensetzung von Tumoren aufzudecken, da diese Informationen die Entwicklung wirksamerer Krebstherapien beschleunigen würden. Da sich Tumore in ihrer biologischen Zusammensetzung unterscheiden, können Behandlungen heute oft auf einzelne Patienten zugeschnitten werden, in einer Strategie, die als personalisierte Medizin bezeichnet wird. NSCLC veranschaulicht dieses Paradigma perfekt mit Behandlungen, die entweder auf genau definierte onkogene Signalwege abzielen (Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), Genumlagerungen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) und der Rezeptortyrosinkinase 1 (ROS1), B-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma-Gen ( BRAF)-Mutationen) und bei sogenanntem „Wildtyp“-NSCLC eine Immuntherapie (mit oder ohne Chemotherapie). Die jüngste Entwicklung verschiedener Arten von Immuntherapien hat zu vielversprechenden Fortschritten bei der Behandlung von Patienten mit NSCLC bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung geführt.

Die medizinische Bildgebung spielt eine entscheidende Rolle bei der Beurteilung von Tumoren, einschließlich Lungenkrebs, da sie nicht-invasiv die Merkmale liefert, um den lokalen Tumor und seine gesamte metastatische Belastung zu identifizieren, zu charakterisieren und einzustufen. Die durch die Bildgebung bereitgestellten Informationen können durch eine gründliche Nachbearbeitungsanalyse der Bilder noch verbessert werden, wobei "Radiomics" das fortschrittlichste Werkzeug für die quantitative Bildgebung ist. Durch Radiomics können die gewonnenen Bilddaten mit spezifischen biologischen Eigenschaften des Tumors verknüpft werden, die entweder aus Gewebe- oder Flüssigbiopsien gewonnen wurden. Allerdings ist das Wissen darüber bis heute fragmentiert.

Das erste Ziel dieser Studie ist die Erstellung eines Radiomics-Atlas (rATLAS), der eine breitere Verbindung zwischen biologischen Deskriptoren und medizinischen Bildgebungsmerkmalen bei NSCLC herstellt, um schließlich onkologische Wege durch medizinische Bilder zu identifizieren und die Gesamtlast spezifischer Marker für gezielte Therapien zu quantifizieren. Insbesondere werden bildgebende Biomarker, die die Immunsensitivität vorhersagen können und die Prognose genauer als die bestehenden vorhersagen können, anhand der medizinischen Bilder bewertet und mit Gewebe- und Flüssigkeitsbiopsien verglichen.

Neben der NSCLC-Diagnose und -Stadieneinteilung spielt die Bildgebung auch eine Schlüsselrolle bei der Beurteilung der Nachsorge des Patienten und stellt den Goldstandard für die Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie dar. Die Auswertung medizinischer Bilder ist jedoch der Interpretation durch den Radiologen zugänglich, und es wurden in den letzten Jahrzehnten viele Versuche unternommen, diesem Problem zu begegnen. Das RECIST ist ein eindimensionales Maß (kürzester/längster Durchmesser in der Messebene), das im Jahr 2000 erstellt und 2009 aktualisiert wurde (RECIST 1.1), mit einem Zweig für die Immuntherapie, der 2017 fertiggestellt wurde (iRECIST). RECIST wird in all seinen unterschiedlichen Deklinationen verwendet, um zu beurteilen, ob ein Tumor bei Krebspatienten fortschreitet, sich zurückbildet oder sich vor und nach einem Ereignis, wie z. B. einer Therapie, nicht verändert hat. RECIST-Kriterien werden sowohl in der EU als auch in den USA anerkannt. Obwohl es sich um einen internationalen Versuch handelt, die subjektive Bewertung des Tumoransprechens auf eine Krebsbehandlung zu überwinden, bleiben Verzerrungen der Messungen bestehen, da sie auf menschlichen Einschätzungen beruhen. 1976 räumten Moertel und Hanley ein, dass "der Höhepunkt der meisten experimentellen therapeutischen Studien für solide Tumore auftritt, wenn ein [Arzt] ein Lineal oder einen Messschieber über einen Klumpen legt und versucht, seine Größe abzuschätzen", und mit dieser Messung kommt die unvermeidliche Komponente des Menschen Error. Im Jahr 2021 ist dieses Thema in der klinischen Praxis noch präsent, aber in den letzten Jahren hat die Künstliche Intelligenz (KI) bemerkenswerte Fortschritte bei Bilderkennungsaufgaben in der Forschung gezeigt.

Daher schlagen die Forscher vor, die Mängel der Messverzerrungen mit dem zweiten Ziel unserer Studie zu beseitigen, das sich auf die Validierung eines neuen automatisierten RECIST-Workflows (aRECIST) zur Bewertung des Therapieansprechens konzentriert.

Vor der Durchführung von Screening-Verfahren wird von jedem Patienten eine unterschriebene und datierte Einverständniserklärung eingeholt. Die Teilnehmer werden prospektiv nur für rATLAS, sowohl für rATLAS als auch für aRECIST, registriert oder als Bildschirmversagen betrachtet. Wenn Sie eingeschrieben sind, wird eine eindeutige studienspezifische Probandennummer zugewiesen, die Einverständniserklärung wird unterzeichnet und die folgenden Bewertungen werden aufgenommen:

Die folgenden Daten werden für jeden Teilnehmer aus medizinischen Akten und Unterlagen erhoben:

• Demografische Daten (Alter, Geschlecht, Rasse, Land);
• Anthropometrische Daten (Gewicht in kg, Größe in cm, Body-Mass-Index (BMI) in kg/m^2);
• Krankengeschichte (Komorbiditäten, onkologische Vorgeschichte, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), interstitielle Lungenerkrankung (ILD), pulmonale Gefäßerkrankung, Vorgeschichte im Zusammenhang mit NSCLC);
• Substanzkonsum (Zigaretten/E-Zigaretten/Alkohol), Dauer und Dosis/Häufigkeit [Rauchen erforderlich, andere optional];
• Begleitbehandlung nur in Verbindung mit Immuntherapie, Chemotherapie, Strahlentherapie und zielgerichteter Therapie (Subtyp, Arzneimittelname, Behandlungslinie (erste/zweite/dritte Linie), Grund für den Abbruch (abgeschlossenes Regime/abgeschlossenes Ansprechen/Progression der Erkrankung/Toxizität/Sonstiges);
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 bis 5);
• Histologische Diagnose (Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom, großzelliges Karzinom, adenosquamöses Zellkarzinom, andere);
• Labordaten: Hämatologie (Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozyten, Neutrophile, Eosinophile, Basophile, Lymphozyten, Monozyten, Blutplättchen) und Chemie (Natrium, Bicarbonat, Chlorid, Calcium, Albumin, Magnesium, Phosphat, Blutharnstoffstickstoff, Protein, Harnstoff, Kalium, Kreatinin, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate, Bilirubin, direktes Bilirubin, Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase, Laktatdehydrogenase (LDH), karzinoembryonales Antigen (CEA), Plattenepithelkarzinom (SCC)).

Aus der klinischen Untersuchung und Bildgebung (und dem multidisziplinären Diskussionsbericht, falls verfügbar) werden die folgenden Daten pro Teilnehmer aufgezeichnet: Klinisches Tumor-Staging (cTNM) bei Erstdiagnose.

Von der Radiologieabteilung werden die folgenden Daten pro Teilnehmer aufgezeichnet: Die bereits am Standort durchgeführten Staging-Computertomographie (CT)-Scandaten gemäß Standard of Care (SoC) werden pseudo-anonymisiert und zusammen mit der Positronen-Emissions-Tomographie an das zentrale Lesegerät gesendet (PET)/CT und Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans des Gehirns, die pro Patientenstadien erhalten wurden, sofern verfügbar.

Dann werden je nach Gruppe (aRECIST oder rATLAS) auch folgende Schritte berücksichtigt:

rATLAS: Diagnostische Proben von Gewebebiopsien (idealerweise 1 Block oder 25 Objektträger – mindestens erforderlich: 10 Objektträger), die am teilnehmenden Zentrum gemäß Behandlungsstandard durchgeführt werden, werden zum Testen auf onkogene Biomarker an das Zentrallabor versandt. Nach diesem Baseline-Besuch können alle Teilnehmer an rATLAS ihre Behandlung gemäß SoC beginnen. Die rATLAS-Studie endet nach diesem Baseline- und Registrierungsbesuch.

aRECIST: Es wird eine Flüssigbiopsie entnommen (Blutprobe, 1 Röhrchen mit 10 ml) und innerhalb von 2 Tagen an das Zentrallabor zur Untersuchung auf onkogene Biomarker versandt. Um die therapeutische Entscheidungsfindung nicht zu beeinflussen, werden Biomarker-Ergebnisse erst nach der Entscheidung über die NSCLC-Therapie an die Zentren weitergegeben. Diagnostische Proben von Gewebebiopsien, die für ATLAS gewonnen wurden (idealerweise 1 Block oder 25 Objektträger - mindestens erforderlich: 10 Objektträger), die am teilnehmenden Zentrum pro Behandlungsstandard durchgeführt wurden, werden zur onkogenetischen Biomarker-Testung an das Zentrallabor versandt. In den Fällen, in denen keine Standard-Gewebebiopsie entnommen wird, könnten eine Feinnadelbiopsie und Zellen, die per SoC durch Feinnadelaspiration gewonnen wurden, analysiert und nach bestimmten Verfahren an das Zentrallabor gesendet werden. Es sollte genügend Material zur Verfügung stehen, um analysiert zu werden, da sonst die genetische Untersuchung nicht möglich wäre.

Nach Studienbeginn werden alle Teilnehmer der aRECIST-Gruppe einer Standard-Chemotherapie und/oder Immuntherapie unterzogen und für maximal 2 Jahre nachbeobachtet, um ein mögliches Ansprechen auf die Behandlung (manuell lokal & zentral und automatisiertes RECIST) durch Bildgebungsparameter und Flüssigbiopsie zu untersuchen. Diese Teilnehmer müssen nach 3, 6, 12 und 24 Monaten innerhalb von 5 Tagen (vor oder nach) ihrer bildgebenden Nachsorge gemäß SoC für Flüssigbiopsien (2 Röhrchen mit 10 ml) in die Klinik zurückkehren. Es ist das Personal des Zentrums, das dafür verantwortlich ist, eine Kopie aller relevanten CT-Scans nach der Behandlung (und PET/CT-Scan, falls verfügbar) gemäß SoC zusammen mit lokaler RECIST-Bewertung, NSCLC-Behandlung(en)-Informationen (Klasse, Dosis, Dauer) und NSCLC-bedingte Ereignisse. Die Daten werden zu Zeitpunkten gemäß Pflegestandard erhoben (ungefähr nach 3, 6, 12 und 24 Monaten). Die Teilnahme des Teilnehmers an aRECIST endet 2 Jahre nach Studienbeginn oder früher im Falle des Todes oder eines Ereignisses, das nach Ansicht des Prüfarztes eine vorzeitige Beendigung erfordert.

Insbesondere ist das Personal vor Ort dafür verantwortlich, eine Flüssigbiopsie (2 Röhrchen mit je 10 ml) bereitzustellen und die folgenden Daten um 3 (Besuch 1), 6 (Besuch 2), 12 (Besuch 3) und 24 (Besuch 4) zu teilen ) Monate):

• Eine Kopie aller relevanten CT-Scans nach der Behandlung – und PET/CT-Scans, falls verfügbar – gemäß SoC
• Detaillierte Beschreibung der CT-Akquisition für jeden Teilnehmer, einschließlich der Eigenschaften der Kontrastmittelinjektion
• Lokales Ablesen des Behandlungsansprechens anhand der RECIST 1.1-Kriterien (manuelles lokales Ablesen), zusammen mit der Zeit, die für die Bewertung jedes Teilnehmers benötigt wird,
• Eine Flüssigbiopsie (2 Röhrchen mit je 10 ml) innerhalb von 5 Tagen nach dem CT-Scan zur Nachsorge der Teilnehmer
• Informationen zu NSCLC-Behandlung(en) (Klasse, Dosis, Dauer, spezifischer Zeitrahmen)
• NSCLC-bezogene Ereignisse.

Alle rATLAS-Teilnehmer gelten als mit der Studie abgeschlossen, nachdem sie den anfänglichen Basisbesuch (Tag 0) durchgeführt haben, mit Ausnahme derer, die auch an aRECIST teilnehmen. Teilnehmer von aRECIST gelten nach Ablauf der 2-jährigen Nachbeobachtungszeit oder früher im Falle des Todes oder eines Ereignisses, das nach Ansicht des Prüfarztes einen vorzeitigen Abbruch erfordert, als Abschluss der Studie.