Ruksolitinibi ensilinjan hoitona primaarisessa hemofagosyyttisessä lymfohistiosytoosissa (R-HLH) (R-HLH)
Ruksolitinibin teho ensilinjan hoitona primaarisessa hemofagosyyttisessä lymfohistiosytoosissa (HLH) lapsilla: vaihe 2, monikeskustutkimus, ei-vertaileva
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH) on tuhoisa tulehdustila, jonka aiheuttaa aktivoituneiden lymfosyyttien ja makrofagien hallitsematon lisääntyminen, jotka erittävät liikaa tulehduksellisia sytokiinejä.
HLH:n hoidolla pyritään vähentämään tulehdusta ja se edellyttää myös mahdollisen taustalla olevan laukaisimeen hoitoa.
Induktiohoidon päätavoitteena on tukahduttaa hengenvaarallinen tulehdusprosessi. Kun HLH:n remissio on saavutettu, potilaat tarvitsevat allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT), joka on tähän mennessä ainoa parantava hoito.
Hoidon merkittävästä edistymisestä huolimatta kuolleisuus on edelleen korkea. Tutkimuksen tavoitteena on toteuttaa kohdennettu hoito, joka on vähemmän aggressiivinen kuin perinteiset lähestymistavat (Etoposide / ATG / Alemtutsumab).
Primaarisen HLH:n patofysiologian parempi ymmärtäminen on avannut uusia mahdollisuuksia kohdennetulle hoidolle. HLH-prosessin keskeinen sytokiini on IFNy. IFNy sekä useimmat sytokiinit, jotka ovat kohonneet HLH:ssa, välittävät signaalin Janus-kinaasin (JAK) ja signaalinmuuntimen ja transkription aktivaattorin (STAT) kautta. Ruksolitinibi, selektiivinen JAK1/2-estäjä, on osoittanut tehonsa HLH:n hiirimalleissa, joissa se vähensi merkittävästi taudin ilmenemismuotoja ja paransi eloonjäämistä. Erityisesti ruksolitinibi vähensi CD8+ T-solujen kertymistä ja sytokiinien tuotantoa samalla kun säästi degranulaatiota ja sytotoksisuutta. Viime aikoina ruksolitinibia on käytetty menestyksekkäästi myös ihmisillä yksittäisissä refraktaarisen primaarisen ja sekundaarisen HLH:n tapauksissa.
Tämä on kansallinen, vaiheen II, ei-vertaileva ja ei-satunnaistettu tutkimus Ranskassa, jossa on 9 osallistujakeskusta. Valittu koesuunnitelma on Simon's Optimal 2-Step Design.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Despina MOSHOUS, MD, PhD
- Puhelinnumero: +33 01 44 49 48 23
- Sähköposti: despina.moshous@aphp.fr
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Laure CHOUPEAUX
- Puhelinnumero: +33 01 44 38 17 11
- Sähköposti: laure.choupeaux@aphp.fr
Opiskelupaikat
-
-
Île-de-France Region
-
Paris, Île-de-France Region, Ranska, 75015
- Rekrytointi
- Hôpital Necker Enfants malades
-
Ottaa yhteyttä:
- Despina MOSHOUS, MD, PHD
- Puhelinnumero: +33 01 44 49 48 23
- Sähköposti: despina.mouhous@aphp.fr
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit
- Potilas 0-22-vuotias
Potilas, jolla on HLH-oireyhtymä, joka on vahvistettu vähintään yhdellä kahdesta kriteeristä:
- Vahvistettu geneettinen diagnoosi tilasta, joka altistaa primaariselle HLH:lle (katso taulukko 1 ja taulukko 2) tai perforiinin, MUNC13-4:n, SAP:n tai XIAP:n epänormaalille ilmentymiselle FACS:ssa ja/tai positiiviselle sukuhistorialle TAI
- Vähintään 5 kahdeksasta seuraavista HLH-diagnostisista kriteereistä:
- Kuume
- Splenomegalia
- Sytopenia (vaikuttaa vähintään kahteen solulinjaan)
- Hemoglobiini < 9 g/dl (< 10 g/dl vastasyntyneillä)
- Verihiutaleet < 100 000/µl
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1 000/µL
- Hypertriglyseridemia ja/tai hypofibrinogenemia
- Paastotriglyseridit ≥ 3 mmol/l
- Fibrinogeeni <1,5 g/l
- Histologisesta näytteestä löydetty hemofagosytoosi (ilman merkkejä pahanlaatuisesta prosessista tai taustalla olevasta reumaattisesta häiriöstä)
- NK-toiminto on vähentynyt tai puuttuu
- Ferritiini ≥ 500 µg/l
- Aktivoituneiden T-solujen läsnäolo immuunifenotyypityksissä, mikä ilmenee aktivaatiomarkkerin DR (ylempi kuin laboratorioarvo) TAI CD25-liukoisen (sIL-2-reseptori) ilmentymisenä ≥ 2400 U/ml.
- Potilas, jolla ei ole aikaisempaa erityistä hoitoa HLH-oireyhtymään
- Hedelmällisessä iässä olevat potilaat: tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttäminen tutkimuksen aikana ja 90 päivää EOS:n jälkeen miesosallisille ja 30 päivää EOS:n jälkeen naispuolisille osallistujille
- Osallistujan laillisen edustajan vapaasti annettu, tietoinen ja kirjallinen suostumus tai täysi-ikäisen osallistujan suostumus
- Sosiaaliturvaan kuuluminen.
Poissulkemiskriteerit
- Aikaisempi hoito ATG:llä, alemtutsumabilla, etoposidilla, JAK-estäjillä, rifampisiinilla ja/tai gamma-interferonivasta-aineilla. mäkikuisma tai mikä tahansa muu voimakas CYP3A4-indusoija.
- Aiempi hoito kortikosteroideilla ja/tai siklosporiini A:lla yli 14 päivää
- Eristetty keskushermostosairaus.
- Ruxolitinibin saamisen vasta-aiheet:
- Aiempi yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle
- Raskaana oleva tai imettävä naispotilas
- Vasta-aihe metyyliprednisolonin tai prednisolonin saamiselle
- Aiempi yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle
- Mikä tahansa tarttuva tila, lukuun ottamatta infektioita, jotka laukaisevat lymfohistiosyyttisen aktivoitumisen.
- Potilas, jolla on akuutti erittäin vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma <15 ml/min/1,73 m²) jotka EIVÄT saa dialyysihoitoa.
- Potilas, jolla on 27. marraskuuta 2017 julkaistun CTCAE v5.0:n mukainen asteen 4 maksan vajaatoiminta (hengenvaaralliset seuraukset; kohtalainen tai vaikea enkefalopatia; kooma)
- Aiempi tai tiedossa oleva aktiivinen tuberkuloosi
- Tunnettu reumatologinen sairaus.
- Tunnettu aktiivinen pahanlaatuisuus.
- Potilas, joka käyttää toista tutkimusainetta tai joka on kirjattu toiseen hoitosuunnitelmaan.
- Potilas, joka ei siedä lääkkeiden antamista PO- tai NG:n kautta
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ruksolitinibi
|
Muoto: tabletit, 50 mg/m2/vrk kahdessa annoksessa. Suurin annos on 100 mg/vrk. Anto yhdessä Methylprednisolone IV (tai Prednisolone PO) kanssa alkaen annoksesta 2 mg/kg/vrk kahdessa annoksessa. Hoidon kesto: allogeenisen HSCT:n hoitoon D-1 asti TAI 9 viikkoa potilailla, jotka eivät ole kelvollisia HSCT:hen. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Selviytyminen HSCT:hen asti
Aikaikkuna: Päivä 0 HSCT:hen asti, enintään 8 viikkoa
|
Päivä 0 HSCT:hen asti, enintään 8 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Täydellisen vasteen saavuttaneiden potilaiden määrä
Aikaikkuna: Päivä 7, päivä 14, päivä 21, päivä 28, viikko 8 ja päivä-1 HSCT
|
Ruxolitinibin tehon arvioiminen
|
Päivä 7, päivä 14, päivä 21, päivä 28, viikko 8 ja päivä-1 HSCT
|
|
Osittainen vasteen saavuttaneiden potilaiden osuus
Aikaikkuna: Päivä 7, päivä 14, päivä 21, päivä 28, viikko 8 ja päivä-1 HSCT
|
Ruxolitinibin tehon arvioiminen
|
Päivä 7, päivä 14, päivä 21, päivä 28, viikko 8 ja päivä-1 HSCT
|
|
Viive täydellisen vastauksen saamiseen
Aikaikkuna: Päivä 0–1 HSCT-käsittelyn päivä
|
Ruxolitinibin tehon arvioiminen
|
Päivä 0–1 HSCT-käsittelyn päivä
|
|
Viive osittaisen vastauksen saamiseen
Aikaikkuna: Päivä 0–1 HSCT-käsittelyn päivä
|
Ruxolitinibin tehon arvioiminen
|
Päivä 0–1 HSCT-käsittelyn päivä
|
|
HLH:n uudelleenaktivoitumisen ilmaantuvuus
Aikaikkuna: Päivä 0–1 HSCT-käsittelyn päivä
|
HLH:n uudelleenaktivointi täydellisen tai osittaisen vasteen saavuttamisen jälkeen.
|
Päivä 0–1 HSCT-käsittelyn päivä
|
|
HLH:n uudelleenaktivoinnin ajoitus
Aikaikkuna: Päivä 0–1 HSCT-käsittelyn päivä
|
HLH:n uudelleenaktivointi täydellisen tai osittaisen vasteen saavuttamisen jälkeen.
|
Päivä 0–1 HSCT-käsittelyn päivä
|
|
Virusinfektion ilmaantuminen de novo tai olemassa olevan virusinfektion paheneminen
Aikaikkuna: Ruxolitinib-hoidon aikana
|
Hoidon sietokyvyn arvioimiseksi
|
Ruxolitinib-hoidon aikana
|
|
Ruxolitinibin tuotetiedoissa ilmoitettujen haittavaikutusten esiintyminen
Aikaikkuna: Ruxolitinib-hoidon aikana
|
Hoidon sietokyvyn arvioimiseksi
|
Ruxolitinib-hoidon aikana
|
|
Ruksolitinibin pitoisuus veressä
Aikaikkuna: Verinäytteet: Päivä 0, viikoittain hoitoviikkoon 8 asti ja päivänä 8 ennen HSCT-hoitoa
|
arvioida farmakokinetiikkaa
|
Verinäytteet: Päivä 0, viikoittain hoitoviikkoon 8 asti ja päivänä 8 ennen HSCT-hoitoa
|
|
Ruksolitinibin pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä
Aikaikkuna: Verinäytteet: Päivä 0, viikoittain hoitoviikkoon 8 asti ja päivänä 8 ennen HSCT-hoitoa
|
arvioida farmakokinetiikkaa
|
Verinäytteet: Päivä 0, viikoittain hoitoviikkoon 8 asti ja päivänä 8 ennen HSCT-hoitoa
|
|
Sytokiiniprofiili ja geeniekspressio
Aikaikkuna: Päivä 0, viikoittain hoitoviikkoon 8 asti
|
Arvioi mittaamalla IFNy, TNFα, interleukiini (IL)-6, IL-2, IL-10, IL-18, IL-1b ja CXCL9
|
Päivä 0, viikoittain hoitoviikkoon 8 asti
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Despina MOSHOUS, MD, PhD, Hôpital Necker-Enfants Malades
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- APHP200023
- 2021-006878-23 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .