Ruxolitinib como tratamiento de primera línea en la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (R-HLH) (R-HLH)
Eficacia de ruxolitinib como tratamiento de primera línea en linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (HLH) en niños: estudio de fase 2, multicéntrico, no comparativo
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) es una condición inflamatoria devastadora causada por la proliferación descontrolada de linfocitos activados y macrófagos que secretan un exceso de citoquinas inflamatorias.
El tratamiento de la HLH tiene como objetivo disminuir la inflamación y requiere también el tratamiento del desencadenante subyacente, si lo hubiera.
El objetivo principal de la terapia de inducción es suprimir el proceso inflamatorio potencialmente mortal. Una vez que se logra la remisión de la HLH, los pacientes requieren un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH), la única terapia curativa hasta la fecha.
A pesar del progreso significativo del tratamiento, la mortalidad sigue siendo alta. El estudio tiene como objetivo implementar un tratamiento dirigido que sea menos agresivo que los enfoques convencionales (Etopósido / ATG / Alemtuzumab).
Una mejor comprensión de la fisiopatología de la HLH primaria ha abierto nuevas vías para la terapia dirigida. La citoquina central del proceso HLH es IFNγ. El IFNγ, así como la mayoría de las citoquinas que están elevadas en la HLH, emiten señales a través de los receptores asociados a Janus Kinase (JAK) y Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT). Ruxolitinib, un inhibidor selectivo de JAK1/2, ha demostrado su eficacia en modelos de HLH en ratones, donde redujo significativamente las manifestaciones de la enfermedad y mejoró la supervivencia. En particular, ruxolitinib disminuyó la acumulación de células T CD8+ y la producción de citocinas, al mismo tiempo que evitó la desgranulación y la citotoxicidad. Recientemente, ruxolitinib también se ha utilizado con éxito en humanos en casos aislados de HLH primaria y secundaria refractaria.
Este es un estudio nacional, de fase II, no comparativo y no aleatorio, en Francia con 9 centros participantes. El plan experimental elegido es un diseño óptimo de 2 pasos de Simon.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Despina MOSHOUS, MD, PhD
- Número de teléfono: +33 01 44 49 48 23
- Correo electrónico: despina.moshous@aphp.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Laure CHOUPEAUX
- Número de teléfono: +33 01 44 38 17 11
- Correo electrónico: laure.choupeaux@aphp.fr
Ubicaciones de estudio
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Île-de-France Region
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Paris, Île-de-France Region, Francia, 75015
- Reclutamiento
- Hôpital Necker Enfants malades
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Contacto:
- Despina MOSHOUS, MD, PHD
- Número de teléfono: +33 01 44 49 48 23
- Correo electrónico: despina.mouhous@aphp.fr
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión
- Paciente de 0 a 22 años
Paciente con síndrome HLH confirmado por al menos uno de los dos criterios:
- Diagnóstico genético confirmado de una condición que predispone a HLH primaria (ver tabla 1 y tabla 2) o expresión anormal de perforina, MUNC13-4, SAP o XIAP en FACS y/o antecedentes familiares positivos O
- Presencia de al menos 5 de los 8 siguientes criterios diagnósticos de HLH:
- Fiebre
- esplenomegalia
- Citopenia (que afecta al menos a dos linajes celulares)
- Hemoglobina < 9 g/dl (<10 g/dl en neonatos)
- Plaquetas < 100.000/µL
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000/µL
- Hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia
- Triglicéridos en ayunas ≥ 3 mmol/l
- Fibrinógeno <1,5 g/L
- Hemofagocitosis encontrada en una muestra histológica (sin evidencia de un proceso maligno o un trastorno reumático subyacente)
- Función NK disminuida o ausente
- Ferritina ≥ 500 µg/l
- Presencia de linfocitos T activados en el fenotipado inmunitario evidenciado por la expresión del marcador de activación DR (superior al valor normal de laboratorio) O CD25 soluble (receptor sIL-2) ≥ 2.400 U/mL.
- Paciente sin tratamiento específico previo para síndrome HLH
- Para pacientes en edad fértil: usar un método anticonceptivo eficaz durante el ensayo y hasta 90 días después de la EOS para los participantes masculinos y 30 días después de la EOS para las participantes femeninas
- Consentimiento libre, informado y por escrito del representante legal del participante o consentimiento del participante adulto
- Afiliación a la Seguridad Social.
Criterio de exclusión
- Tratamiento previo con ATG, Alemtuzumab, Etopósido, inhibidores de JAK, rifampicina y/o anticuerpos anti-Interferón gamma. Hierba de San Juan o cualquier otro inductor potente de CYP3A4.
- Tratamiento previo con corticoides y/o ciclosporina A durante más de 14 días
- Enfermedad aislada del SNC.
- Contraindicación para recibir Ruxolitinib:
- Antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
- Paciente mujer embarazada o lactante
- Contraindicación para recibir metilprednisolona o prednisolona
- Antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
- Cualquier condición infecciosa a excepción de las infecciones, que son el desencadenante de la activación linfohistiocítica.
- Paciente con insuficiencia renal aguda muy grave (aclaramiento de creatinina <15 ml/min/1,73 m²) que NO están recibiendo diálisis.
- Paciente con insuficiencia hepática Grado 4 según CTCAE v5.0 de 27 de noviembre de 2017 (Consecuencias potencialmente mortales; encefalopatía moderada a grave; coma)
- Tuberculosis activa pasada o conocida
- Trastorno reumatológico conocido.
- Malignidad activa conocida.
- Paciente que está tomando otro agente en investigación o está inscrito en otro protocolo de tratamiento.
- Paciente que no tolera la administración de fármacos VO o vía NG
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Ruxolitinib
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Forma: tabletas, 50 mg/m2/día en dos administraciones. La dosis máxima es de 100 mg/día. Administración en asociación con Metilprednisolona IV (o Prednisolona VO) a partir de 2 mg/kg/día en dos administraciones. Duración del tratamiento: hasta D-1 de acondicionamiento para HSCT alogénico O 9 semanas para pacientes que no son elegibles para HSCT. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia hasta TCMH
Periodo de tiempo: Día 0 hasta TCMH, hasta 8 semanas
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Día 0 hasta TCMH, hasta 8 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de pacientes que lograron una respuesta completa
Periodo de tiempo: Día 7, Día 14, Día 21, Día 28, Semana 8 y Día 1 del condicionamiento para HSCT
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Para evaluar la eficacia de ruxolitinib
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Día 7, Día 14, Día 21, Día 28, Semana 8 y Día 1 del condicionamiento para HSCT
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Tasa de pacientes que logran una respuesta parcial
Periodo de tiempo: Día 7, Día 14, Día 21, Día 28, Semana 8 y Día 1 del condicionamiento para HSCT
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Para evaluar la eficacia de ruxolitinib
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Día 7, Día 14, Día 21, Día 28, Semana 8 y Día 1 del condicionamiento para HSCT
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Retraso para obtener una respuesta completa
Periodo de tiempo: Día 0 hasta Día-1 del acondicionamiento para HSCT
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Para evaluar la eficacia de ruxolitinib
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Día 0 hasta Día-1 del acondicionamiento para HSCT
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Retraso para obtener respuesta parcial
Periodo de tiempo: Día 0 hasta Día-1 del acondicionamiento para HSCT
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Para evaluar la eficacia de ruxolitinib
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Día 0 hasta Día-1 del acondicionamiento para HSCT
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Incidencia de reactivación de HLH
Periodo de tiempo: Día 0 hasta Día-1 del acondicionamiento para HSCT
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Reactivación de HLH después de lograr una respuesta completa o parcial.
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Día 0 hasta Día-1 del acondicionamiento para HSCT
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Momento de la reactivación de HLH
Periodo de tiempo: Día 0 hasta Día-1 del acondicionamiento para HSCT
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Reactivación de HLH después de lograr una respuesta completa o parcial.
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Día 0 hasta Día-1 del acondicionamiento para HSCT
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Ocurrencia de una infección viral de novo o empeoramiento de infecciones virales preexistentes
Periodo de tiempo: Durante el tratamiento con ruxolitinib
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Para evaluar la tolerancia al tratamiento
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Durante el tratamiento con ruxolitinib
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Aparición de efectos adversos notificados en la información del producto para ruxolitinib
Periodo de tiempo: Durante el tratamiento con ruxolitinib
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Para evaluar la tolerancia al tratamiento
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Durante el tratamiento con ruxolitinib
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Concentración de ruxolitinib en sangre
Periodo de tiempo: Muestreo de sangre: Día 0, semanalmente hasta la semana 8 de tratamiento y el Día 8 antes del acondicionamiento para HSCT
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para evaluar la farmacocinética
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Muestreo de sangre: Día 0, semanalmente hasta la semana 8 de tratamiento y el Día 8 antes del acondicionamiento para HSCT
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Concentración de ruxolitinib en líquido cefalorraquídeo
Periodo de tiempo: Muestreo de sangre: Día 0, semanalmente hasta la semana 8 de tratamiento y el Día 8 antes del acondicionamiento para HSCT
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para evaluar la farmacocinética
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Muestreo de sangre: Día 0, semanalmente hasta la semana 8 de tratamiento y el Día 8 antes del acondicionamiento para HSCT
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Perfil de citocinas y expresión génica.
Periodo de tiempo: Día 0, Semanalmente hasta la semana 8 de tratamiento
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Evalúe mediante la medición de IFNγ, TNFα, interleucina (IL)-6, IL-2, IL-10, IL-18, IL-1b y CXCL9
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Día 0, Semanalmente hasta la semana 8 de tratamiento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Despina MOSHOUS, MD, PhD, Hôpital Necker-Enfants Malades
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- APHP200023
- 2021-006878-23 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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