Kvantitatiivisten CT- ja radioaktiivisten biomarkkerien rooli tarkkuuslääketieteen keuhkofibroosissa (Radiomics)

Idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF) on edelleen tappava kahdesta FDA:n hyväksymästä hoidosta huolimatta. Forced Vital Kapasiteetti (FVC), yksiulotteinen keuhkojen toiminnan arviointi, joka vaatii kolme ponnistuksesta riippuvaa ja virhealtista liikettä, on standardi taudin vakavuuden arvioinnissa ja etenemisen seurannassa. FVC mittaa epäsuorasti taudin aktiivisuutta ja on siten epäherkkä hienovaraisille muutoksille. Nämä rajoitukset haittaavat terapeuttisia kokeita. Sukupuoli, ikä ja fysiologia (GAP) -pisteet parantavat pelkästään FVC:tä, ja se on eniten käytetty pisteytysmalli ennustamiseen, mutta hoito ei vaikuta sukupuoleen ja ikään. Muokattavat molekyylivälimerkit ja muut mittarit sairauden vakavuuden ja etenemisen arvioimiseksi ovat edelleen tyydyttämättömiä lääkekehityksen ja kliinisen päätöksenteon tukemiseksi. Tietokonetomografia (CT) tallentaa morfologiset kuviot ja fibroosin laajuuden noninvasiivisesti. Kvantitatiivisen TT:n edistyminen mahdollistaa objektiivisen anatomian havaitsemisen ja kvantifioinnin, ja erittäin mitoitetut kuvan piirteet, joita usein kutsutaan radiomiksi, voivat tunnistaa visuaalisia ominaisuuksia. Tutkijat pyrkivät arvioimaan radioaktiivisia piirteitä yksinään ja yhdessä muiden sairauden ulottuvuuksien kanssa IPF:n ennusteen ja hoitovasteen kannalta.

Tutkijoiden yleistavoitteena on tunnistaa ja validoida radiologisia piirteitä, kuten keuhkofibroosin kokonaislaajuutta, sairauden aktiivisuuden ja välivaiheen hoitovasteen osalta sekä ymmärtää, mihin nämä tehokkaat markkerit sijoitetaan. Tutkijat olettavat, että DTA-pisteet edistävät sairauden etenemisen ennustamista ja että molekyylimarkkerit parantavat tätä suorituskykyä.

Tavoite 1: Tutkijat validoivat kvantitatiiviset CT- ja radioaktiiviset markkerit taudin etenemiselle itsenäisen replikoinnin avulla erillisissä kohortteissa. Tutkijat olettavat, että kvantitatiiviset CT-merkit ennustavat taudin etenemistä UVA/Chicago-kohorteissa. Lähtötilanne ja myöhemmät CT-skannaukset on kerätty vapaaehtoisesti monissa PFF-PR-tapauksissa. Tutkijat ehdottavat 1 vuoden HRCT:n keräämistä UVA/Chicago-osallistujille, jotta voidaan arvioida: a) kvantitatiivisten CT- ja radiomisten lähtötason ennustearvo (ts. DTA) etenemiseen kuluvan ajan ennustamisessa, joka määritellään joko 10 %:n suhteelliseksi laskuksi FVC:ssä, keuhkonsiirrossa tai mistä tahansa syystä johtuvana kuolemana, b) yhdistelmät CT-biomarkkerien muutosten välillä peräkkäisessä TT:ssä ja muutokset 1 vuoden FVC:ssä ja DLCO:ssa, ja c) lääkehoitoon liittyvä TT:n muutos. Tämä tavoite määrittää TT:n suhteellisen ja synergistisen arvon vakiintuneisiin fysiologisiin markkereihin nähden.

Tavoite 2: Tutkijat määrittävät, liittyvätkö IPF-herkkyyden ja eloonjäämisen geneettiset kandidaattimuunnokset DTA-pisteisiin ja parantavatko ne ennustekykyä selviytymisen suhteen. Tutkijat olettavat, että MUC5B-, TOLLIP- ja telomeeripituuksien (TL) variantit lisäävät DTA-fibroosipisteiden assosiaatioita etenemisvapaan eloonjäämisen kanssa IPF:ssä. Tutkijat suorittavat poikkileikkausanalyysin PFF-PR-tapauksista vertaamalla kvantitatiivisia CT- ja radioaktiivisia markkereita lähtötilanteessa "riskialttiiden" genotyyppien kanssa ja ilman, että ne liittyvät vaikeusasteeseen ja etenemiseen (FVC:n lasku ajan myötä). Tämä varmistaa, mitkä markkerit parantavat DTA-fibroosin laajuuspisteiden suorituskykyä käyttämällä Cox-regressioanalyysiä ja tavoitteen 1 tarkkuusmittareita. Löydökset toistetaan UVA/Chicago-kohortissa ja tulevassa PRECISIONS-kohortissa. Tämä tavoite vahvistaa geneettisten merkkiaineiden lisäarvon.

Tavoite 3: Tutkijat arvioivat, ovatko DTA ja radioaktiiviset markkerit additiivisia/synergistisiä plasman proteiinien ja veren transkriptiomarkkerien kanssa taudin etenemisen kannalta. Tutkijat olettavat, että valitut proteiini- ja transkriptomiset markkerit osoittautuvat additiivisiksi DTA-fibroosin laajuuteen ennustamaan etenemisvapaata eloonjäämistä, kun taas muut DTA:n kanssa korreloivat markkerit eivät. Tutkijat ovat valinneet esimerkkeiksi julkaistut markkerit 4-proteiinipaneelin allekirjoituksesta sekä CCL18:n, ottaen huomioon niiden nykyisen replikaatiotason ja lupauksen. Tutkijat sisältävät myös 25 geenin FVC:n ennustajan taudin etenemiselle. Samankaltaiset analyysit, kuten tavoitteissa 1 ja 2 on esitetty, määrittävät niiden lisäinformaatioarvon.