El papel de la TC cuantitativa y los biomarcadores radiómicos para la medicina de precisión en la fibrosis pulmonar (Radiomics)

La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) sigue siendo mortal a pesar de dos terapias aprobadas por la FDA. La capacidad vital forzada (FVC), una evaluación unidimensional de la función pulmonar que requiere tres maniobras dependientes del esfuerzo y propensas a errores, es el estándar para evaluar la gravedad de la enfermedad y monitorear la progresión. La FVC mide indirectamente la actividad de la enfermedad y, por tanto, es insensible a cambios sutiles. Estas limitaciones obstaculizan los ensayos terapéuticos. La puntuación de Género, Edad y Fisiología (GAP) mejora solo con la FVC y es el modelo de puntuación más utilizado para el pronóstico, pero el tratamiento no influye en el género ni la edad. Los marcadores moleculares intermedios modificables y otras métricas para evaluar la gravedad y la progresión de la enfermedad siguen siendo necesidades no cubiertas para ayudar en el desarrollo de fármacos y la toma de decisiones clínicas. La tomografía computarizada (TC) captura patrones morfológicos y la extensión de la fibrosis de forma no invasiva. Los avances en la TC cuantitativa permiten la detección y cuantificación objetiva de la anatomía, y las características de imágenes altamente dimensionales, a menudo denominadas radiómicas, pueden identificar características subvisuales. Los investigadores buscan evaluar las características radiómicas solas y junto con otras dimensiones de la enfermedad para el pronóstico y la respuesta al tratamiento en la FPI.

Los objetivos generales de los investigadores son identificar y validar características radiológicas, como la extensión total de la fibrosis pulmonar, para la actividad de la enfermedad y la respuesta intermedia a la terapia, y comprender dónde colocar estos poderosos marcadores. Los investigadores plantean la hipótesis de que las puntuaciones de DTA contribuirán a la predicción de la progresión de la enfermedad y que los marcadores moleculares mejorarán ese desempeño.

Objetivo 1: Los investigadores validarán la TC cuantitativa y los marcadores radiómicos para la progresión de la enfermedad mediante replicación independiente en cohortes separadas. Los investigadores plantean la hipótesis de que los marcadores de TC cuantitativos predecirán la progresión de la enfermedad en cohortes UVA/Chicago. En muchos casos de PFF-PR se han recopilado voluntariamente tomografías computarizadas iniciales y posteriores. Los investigadores proponen la recopilación de TCAR de 1 año en participantes de UVA/Chicago para evaluar: a) el valor pronóstico de la TC cuantitativa inicial y los marcadores radiómicos (es decir, DTA) para predecir el tiempo hasta la progresión, definido como una disminución relativa del 10 % en la FVC, el trasplante de pulmón o la muerte por cualquier causa, b) asociaciones entre los cambios en los biomarcadores de TC en la TC secuencial y los cambios en la FVC y la DLCO a 1 año, y c) cambio en la TC asociado con el tratamiento farmacológico. Este objetivo establecerá el valor relativo y sinérgico de la TC con respecto a los marcadores fisiológicos establecidos.

Objetivo 2: Los investigadores determinarán si las variantes genéticas candidatas para la susceptibilidad y supervivencia a la FPI están asociadas con la puntuación DTA y mejoran el rendimiento predictivo de supervivencia. Los investigadores plantean la hipótesis de que las variantes en MUC5B, TOLLIP y las longitudes de los telómeros (TL) mejorarán las asociaciones de la puntuación de fibrosis DTA con la supervivencia libre de progresión en la FPI. Los investigadores realizarán un análisis transversal de los casos de PFF-PR comparando CT cuantitativa y marcadores radiómicos al inicio del estudio con y sin genotipos "en riesgo" para su asociación con la gravedad y la progresión (disminución de la FVC con el tiempo). Esto determinará qué marcadores mejoran el rendimiento de las puntuaciones de extensión de fibrosis DTA utilizando el análisis de regresión de Cox y las métricas de precisión del objetivo 1. Los hallazgos se replicarán en la cohorte UVA/Chicago y en la cohorte prospectiva PRECISIONS. Este objetivo establecerá el valor aditivo de los marcadores genéticos.

Objetivo 3: Los investigadores evaluarán si el DTA y los marcadores radiómicos son aditivos / sinérgicos con los marcadores de proteínas plasmáticas y transcriptomas sanguíneos para la progresión de la enfermedad. Los investigadores plantean la hipótesis de que los marcadores transcriptómicos y proteicos seleccionados resultarán aditivos para la extensión de la fibrosis del DTA para la predicción de la supervivencia libre de progresión mientras que otros marcadores correlacionados con el DTA no lo harán. Los investigadores han elegido marcadores publicados de una firma de panel de 4 proteínas, junto con CCL18, como ejemplos, dado su nivel actual de replicación y promesa. Los investigadores también incluirán un predictor de FVC de 25 genes para la progresión de la enfermedad. Análisis similares, como se describe en los Objetivos 1 y 2, determinarán su valor informativo aditivo.