Rollen av kvantitativ CT och radiomikrobiomarkörer för precisionsmedicin vid lungfibros

Idiopatisk lungfibros (IPF) är fortfarande dödlig trots två FDA-godkända behandlingar. Forcerad vitalkapacitet (FVC), en endimensionell bedömning av lungfunktionen som kräver tre ansträngningsberoende och felbenägna manövrar, är standarden för att utvärdera sjukdomens svårighetsgrad och övervaka progression. FVC mäter indirekt sjukdomsaktivitet och är därför okänslig för subtila förändringar. Dessa begränsningar hindrar terapeutiska prövningar. Poängen Gender, Age, and Physiology (GAP) förbättras på enbart FVC och är den mest använda poängmodellen för prognostisering, men kön och ålder påverkas inte av behandlingen. Modifierbara mellanliggande molekylära markörer och andra mätvärden för att bedöma sjukdomens svårighetsgrad och progression förblir otillfredsställda behov för att hjälpa läkemedelsutveckling och kliniskt beslutsfattande. Datortomografi (CT) fångar icke-invasivt morfologiska mönster och omfattningen av fibros. Framsteg inom kvantitativ CT möjliggör objektiv detektering och kvantifiering av anatomi, och högdimensionella bildegenskaper, ofta kallade radiomiska, kan identifiera subvisuella egenskaper. Utredarna försöker utvärdera radiomiska egenskaper ensamma och i kombination med andra sjukdomsdimensioner för prognostisering och svar på behandling vid IPF.

Utredarnas övergripande mål är att identifiera och validera radiologiska egenskaper, såsom total omfattning av lungfibros, för sjukdomsaktivitet och intermediär respons på terapi, och förstå var man ska placera dessa kraftfulla markörer. Utredarna antar att DTA-poäng kommer att bidra till att förutsäga sjukdomsprogression och att molekylära markörer kommer att förbättra den prestandan.

Syfte 1: Utredarna kommer att validera kvantitativa CT- och radiomiska markörer för sjukdomsprogression genom oberoende replikation i separata kohorter. Utredarna antar att kvantitativa CT-markörer kommer att förutsäga sjukdomsprogression i UVA/Chicago-kohorter. Baslinje och efterföljande CT-skanningar har frivilligt samlats in i många PFF-PR-fall. Utredarna föreslår insamling av 1-åriga HRCT hos UVA/Chicago-deltagare för att utvärdera: a) det prognostiska värdet av kvantitativ CT-baslinje och radiomarkörer (dvs. DTA) för att förutsäga tid till progression definierad som antingen 10 % relativ minskning av FVC, lungtransplantation eller död av någon orsak, b) samband mellan förändringar i CT-biomarkörer på sekventiell CT och förändringar i 1-års FVC och DLCO, och c) förändring i CT i samband med läkemedelsbehandling. Detta mål kommer att fastställa det relativa och synergistiska värdet av CT till etablerade fysiologiska markörer.

Mål 2: Utredarna kommer att avgöra om genetiska kandidatvarianter för IPF-känslighet och överlevnad är associerade med DTA-poängen och förbättra prediktiv prestanda för överlevnad. Utredarna antar att varianter i MUC5B, TOLLIP och Telomere längder (TL) kommer att förbättra DTA fibros poängassociationer med progressionsfri överlevnad i IPF. Utredarna kommer att utföra en tvärsnittsanalys av PFF-PR-fall och jämföra kvantitativa CT- och radiomarkörer vid baslinjen med och utan "risk"-genotyper för samband med svårighetsgrad och progression (nedgång i FVC över tid). Detta kommer att fastställa vilka markörer som förbättrar prestandan för DTA-fibros-omfattningspoängen med hjälp av Cox-regressionsanalys och noggrannhetsmått från Mål 1. Fynden kommer att replikeras i UVA/Chicago-kohorten och i den framtida PRECISIONS-kohorten. Detta syfte kommer att fastställa det additiva värdet av genetiska markörer.

Syfte 3: Utredarna kommer att bedöma om DTA och radiomiska markörer är additiva/synergistiska med plasmaprotein och blodtranskriptommarkörer för sjukdomsprogression. Utredarna antar att utvalda protein- och transkriptomiska markörer kommer att visa sig vara additiva till DTA-fibros-omfattningen för att förutsäga progressionsfri överlevnad medan andra markörer som är korrelerade med DTA inte kommer att göra det. Utredarna har valt publicerade markörer från en 4-protein panelsignatur, tillsammans med CCL18, som exempel, med tanke på deras nuvarande nivå av replikering och löfte. Utredarna kommer också att inkludera en 25-geners FVC-prediktor för sjukdomsprogression. Liknande analyser, som beskrivs i mål 1 och 2, kommer att bestämma deras additiva informationsvärde.