Роль количественных КТ и радиомиктических биомаркеров в прецизионной медицине при легочном фиброзе

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) остается смертельным, несмотря на два одобренных FDA метода лечения. Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), одномерная оценка функции легких, требующая трех зависимых от усилий и подверженных ошибкам маневров, является стандартом для оценки тяжести заболевания и мониторинга прогрессирования. ФЖЕЛ косвенно измеряет активность заболевания и поэтому нечувствителен к незначительным изменениям. Эти ограничения затрудняют терапевтические испытания. Показатель пола, возраста и физиологии (GAP) улучшается только за счет FVC и является наиболее часто используемой моделью оценки для прогнозирования, но лечение не влияет на пол и возраст. Модифицируемые промежуточные молекулярные маркеры и другие показатели для оценки тяжести и прогрессирования заболевания остаются неудовлетворенными потребностями в разработке лекарств и принятии клинических решений. Компьютерная томография (КТ) неинвазивно фиксирует морфологические закономерности и степень фиброза. Достижения в области количественной КТ позволяют объективно обнаруживать и количественно оценивать анатомические особенности, а высокоразмерные характеристики изображения, часто называемые радиомическими, могут идентифицировать субвизуальные характеристики. Исследователи стремятся оценить радиомические особенности отдельно и в сочетании с другими аспектами заболевания для прогнозирования и ответа на лечение при ИЛФ.

Общие цели исследователей — идентифицировать и подтвердить рентгенологические особенности, такие как общая степень фиброза легких, активность заболевания и промежуточный ответ на терапию, а также понять, где расположить эти мощные маркеры. Исследователи предполагают, что показатели DTA будут способствовать прогнозированию прогрессирования заболевания, а молекулярные маркеры улучшат эту эффективность.

Цель 1: Исследователи проверят количественные КТ и радиомиктические маркеры прогрессирования заболевания путем независимого повторения в отдельных когортах. Исследователи предполагают, что количественные маркеры КТ будут предсказывать прогрессирование заболевания в когортах UVA/Чикаго. Во многих случаях PFF-PR добровольно собирались исходные и последующие КТ. Исследователи предлагают собрать данные HRCT в течение 1 года у участников UVA/Чикаго, чтобы оценить: а) прогностическую ценность исходных количественных КТ и радиомических маркеров (т.е. DTA) при прогнозировании времени до прогрессирования, определяемого как относительное снижение ФЖЕЛ на 10%, трансплантация легкого или смерть по любой причине, б) связи между изменениями биомаркеров КТ при последовательной КТ и изменениями ФЖЕЛ и DLCO через 1 год, и в) изменение КТ, связанное с медикаментозным лечением. Эта цель позволит установить относительную и синергетическую ценность КТ для установленных физиологических маркеров.

Цель 2: Исследователи определят, связаны ли генетические варианты-кандидаты на восприимчивость и выживаемость к ИЛФ с показателем DTA, и улучшат прогностические показатели выживаемости. Исследователи предполагают, что варианты MUC5B, TOLLIP и длины теломер (TL) улучшат связь показателей фиброза DTA с выживаемостью без прогрессирования при ИЛФ. Исследователи проведут перекрестный анализ случаев PFF-PR, сравнивая количественные КТ и радиомические маркеры на исходном уровне с генотипами «группы риска» и без них на предмет связи с тяжестью и прогрессированием (снижение ФЖЕЛ с течением времени). Это позволит определить, какие маркеры улучшают показатели степени фиброза DTA с использованием регрессионного анализа Кокса и показателей точности из цели 1. Результаты будут воспроизведены в когорте UVA/Чикаго и в будущей когорте PRECISIONS. Эта цель позволит установить аддитивную ценность генетических маркеров.

Цель 3: Исследователи оценят, являются ли ДТА и радиомические маркеры аддитивными/синергическими с белками плазмы и маркерами транскриптома крови в отношении прогрессирования заболевания. Исследователи предполагают, что выбранные белки и транскриптомные маркеры будут дополнять степень фиброза DTA для прогнозирования выживаемости без прогрессирования, тогда как другие маркеры, коррелирующие с DTA, этого не сделают. Исследователи выбрали опубликованные маркеры из сигнатуры панели из 4 белков, а также CCL18 в качестве примера, учитывая их текущий уровень репликации и перспективность. Исследователи также включат 25-генный предиктор прогрессирования заболевания ФЖЕЛ. Аналогичный анализ, как указано в целях 1 и 2, позволит определить их аддитивную информационную ценность.