O papel da tomografia computadorizada quantitativa e dos biomarcadores radiômicos para a medicina de precisão na fibrose pulmonar (Radiomics)

A fibrose pulmonar idiopática (FPI) continua mortal, apesar de duas terapias aprovadas pela FDA. A capacidade vital forçada (CVF), uma avaliação unidimensional da função pulmonar que requer três manobras dependentes de esforço e propensas a erros, é o padrão para avaliar a gravidade da doença e monitorar a progressão. A CVF mede indiretamente a atividade da doença e, portanto, é insensível a mudanças sutis. Essas limitações dificultam os ensaios terapêuticos. A pontuação de Gênero, Idade e Fisiologia (GAP) melhora apenas a CVF e é o modelo de pontuação mais utilizado para prognóstico, mas sexo e idade não são influenciados pelo tratamento. Marcadores moleculares intermediários modificáveis ​​e outras métricas para avaliar a gravidade e progressão da doença continuam a ser necessidades não atendidas para auxiliar no desenvolvimento de medicamentos e na tomada de decisões clínicas. A tomografia computadorizada (TC) captura padrões morfológicos e a extensão da fibrose de forma não invasiva. Os avanços na TC quantitativa permitem a detecção objetiva e a quantificação da anatomia, e características de imagem altamente dimensionais, muitas vezes denominadas radiômicas, podem identificar características subvisuais. Os investigadores procuram avaliar as características radiômicas isoladamente e em conjunto com outras dimensões da doença para prognóstico e resposta ao tratamento na FPI.

Os objetivos gerais dos investigadores são identificar e validar características radiológicas, como extensão total da fibrose pulmonar, para atividade da doença e resposta intermediária à terapia, e entender onde posicionar esses marcadores poderosos. Os investigadores levantam a hipótese de que as pontuações do DTA contribuirão para a previsão da progressão da doença e que os marcadores moleculares irão melhorar esse desempenho.

Objetivo 1: Os investigadores validarão tomografia computadorizada quantitativa e marcadores radiômicos para progressão da doença por replicação independente em coortes separadas. Os investigadores levantam a hipótese de que os marcadores quantitativos de CT irão prever a progressão da doença em coortes UVA/Chicago. Tomografias computadorizadas iniciais e subsequentes foram coletadas voluntariamente em muitos casos de PFF-PR. Os investigadores propõem a coleta de TCARs de 1 ano em participantes UVA/Chicago para avaliar: a) o valor prognóstico da TC quantitativa basal e dos marcadores radiômicos (ou seja, DTA) na previsão do tempo de progressão definido como declínio relativo de 10% na CVF, transplante de pulmão ou morte por qualquer causa, b) associações entre alterações nos biomarcadores de TC na TC sequencial e alterações na CVF e DLCO em 1 ano, e c) alteração na TC associada ao tratamento medicamentoso. Este objetivo estabelecerá o valor relativo e sinérgico da CT para marcadores fisiológicos estabelecidos.

Objetivo 2: Os investigadores determinarão se as variantes genéticas candidatas à suscetibilidade e sobrevivência da FPI estão associadas à pontuação DTA e melhoram o desempenho preditivo para sobrevivência. Os investigadores levantam a hipótese de que variantes nos comprimentos MUC5B, TOLLIP e Telômero (TL) aumentarão as associações de pontuação de fibrose DTA com sobrevida livre de progressão na FPI. Os investigadores realizarão uma análise transversal de casos de PFF-PR comparando TC quantitativa e marcadores radiômicos no início do estudo com e sem genótipos "em risco" para associação com gravidade e progressão (declínio da CVF ao longo do tempo). Isso irá verificar quais marcadores melhoram o desempenho das pontuações de extensão de fibrose DTA usando análise de regressão de Cox e métricas de precisão do Objetivo 1. Os resultados serão replicados na coorte UVA/Chicago e na coorte prospectiva PRECISÕES. Este objetivo estabelecerá o valor aditivo dos marcadores genéticos.

Objetivo 3: Os investigadores avaliarão se o DTA e os marcadores radiômicos são aditivos/sinérgicos com proteínas plasmáticas e marcadores de transcriptoma sanguíneo para progressão da doença. Os investigadores levantam a hipótese de que proteínas selecionadas e marcadores transcriptômicos serão aditivos à extensão da fibrose do DTA para previsão de sobrevida livre de progressão, enquanto outros marcadores correlacionados com DTA não. Os investigadores escolheram marcadores publicados a partir de uma assinatura de painel de 4 proteínas, juntamente com CCL18, como exemplos, dado o seu nível atual de replicação e promessa. Os investigadores também incluirão um preditor de CVF de 25 genes para progressão da doença. Análises semelhantes, conforme descrito nos Objectivos 1 e 2, determinarão o seu valor de informação aditiva.