Le rôle de la tomodensitométrie quantitative et des biomarqueurs radiomiques pour la médecine de précision dans la fibrose pulmonaire

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) reste mortelle malgré deux thérapies approuvées par la FDA. La capacité vitale forcée (CVF), une évaluation unidimensionnelle de la fonction pulmonaire qui nécessite trois manœuvres dépendantes de l'effort et sujettes aux erreurs, est la norme pour évaluer la gravité de la maladie et surveiller la progression. La CVF mesure indirectement l’activité de la maladie et est donc insensible aux changements subtils. Ces limitations entravent les essais thérapeutiques. Le score GAP (Genre, Âge et Physiologie) s'améliore uniquement par rapport à la CVF et constitue le modèle de notation le plus utilisé pour le pronostic, mais le sexe et l'âge ne sont pas influencés par le traitement. Les marqueurs moléculaires intermédiaires modifiables et d’autres mesures permettant d’évaluer la gravité et la progression de la maladie restent des besoins non satisfaits pour faciliter le développement de médicaments et la prise de décision clinique. La tomodensitométrie (TDM) capture les modèles morphologiques et l'étendue de la fibrose de manière non invasive. Les progrès de la tomodensitométrie quantitative permettent une détection objective et une quantification de l'anatomie, et les caractéristiques d'images hautement dimensionnelles, souvent appelées radiomiques, peuvent identifier des caractéristiques sous-visuelles. Les enquêteurs cherchent à évaluer les caractéristiques radiomiques seules et en conjonction avec d'autres dimensions de la maladie pour le pronostic et la réponse au traitement de la FPI.

Les objectifs généraux des enquêteurs sont d'identifier et de valider les caractéristiques radiologiques, telles que l'étendue totale de la fibrose pulmonaire, pour l'activité de la maladie et la réponse intermédiaire au traitement, et comprendre où positionner ces marqueurs puissants. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les scores DTA contribueront à la prédiction de la progression de la maladie et que les marqueurs moléculaires amélioreront cette performance.

Objectif 1 : Les enquêteurs valideront les marqueurs quantitatifs CT et radiomiques pour la progression de la maladie par réplication indépendante dans des cohortes distinctes. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les marqueurs CT quantitatifs prédiront la progression de la maladie dans les cohortes UVA/Chicago. Des tomodensitogrammes de base et ultérieurs ont été volontairement collectés dans de nombreux cas PFF-PR. Les enquêteurs proposent une collecte de HRCT d'un an chez les participants UVA/Chicago pour évaluer : a) la valeur pronostique de la tomodensitométrie quantitative de base et des marqueurs radiomiques (c'est-à-dire DTA) pour prédire le temps jusqu'à progression défini comme une diminution relative de 10 % de la CVF, une transplantation pulmonaire ou un décès quelle qu'en soit la cause, b) les associations entre les modifications des biomarqueurs CT sur la CT séquentielle et les modifications de la CVF et de la DLCO sur un an, et c) modification du CT associée au traitement médicamenteux. Cet objectif établira la valeur relative et synergique de la tomodensitométrie par rapport aux marqueurs physiologiques établis.

Objectif 2 : Les enquêteurs détermineront si les variantes génétiques candidates pour la susceptibilité et la survie à la FPI sont associées au score DTA et améliorent les performances prédictives de survie. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les variantes des longueurs de MUC5B, TOLLIP et télomères (TL) amélioreront les associations du score de fibrose DTA avec la survie sans progression dans la FPI. Les enquêteurs effectueront une analyse transversale des cas PFF-PR comparant les marqueurs CT et radiomiques quantitatifs au départ avec et sans génotypes « à risque » pour l'association avec la gravité et la progression (déclin de la CVF au fil du temps). Cela permettra de déterminer quels marqueurs améliorent les performances des scores d'étendue de la fibrose DTA à l'aide de l'analyse de régression de Cox et des mesures de précision de l'objectif 1. Les résultats seront répliqués dans la cohorte UVA/Chicago et dans la cohorte prospective PRECISIONS. Cet objectif établira la valeur additive des marqueurs génétiques.

Objectif 3 : Les enquêteurs évalueront si le DTA et les marqueurs radiomiques sont additifs/synergiques avec les protéines plasmatiques et les marqueurs du transcriptome sanguin pour la progression de la maladie. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les marqueurs protéiques et transcriptomiques sélectionnés s'avéreront additifs à l'étendue de la fibrose DTA pour la prédiction de la survie sans progression, alors que d'autres marqueurs corrélés au DTA ne le seront pas. Les enquêteurs ont choisi des marqueurs publiés à partir d'une signature de panel de 4 protéines, ainsi que CCL18, à titre d'exemple, compte tenu de leur niveau actuel de réplication et de leur promesse. Les enquêteurs incluront également un prédicteur de FVC à 25 gènes pour la progression de la maladie. Des analyses similaires, telles que décrites dans les objectifs 1 et 2, détermineront leur valeur d'information additive.