CSF:n rooli Chiari II:n aivojen epämuodostumissa
Chiari II -aivojen epämuodostuma: aivo-selkäydinnesteen rooli spina bifidaan liittyvissä hermoston kehityshäiriöissä
Spina bifida, erityisesti sen vakavin muoto, joka tunnetaan nimellä avoin spina bifida (myelomeningocele), on merkittävä synnynnäinen häiriö, joka johtaa syvällisiin neurologisiin vammoihin, mukaan lukien Chiari II -epämuodostuma. Tämä epämuodostuma liittyy pikkuaivojen ja aivorungon siirtymiseen alaspäin selkäydinkanavaan, mikä johtaa usein vesipäähän, tila, jossa aivo-selkäydinneste (CSF) kerääntyy aivoihin1. Nämä tilat voivat johtaa moniin komplikaatioihin, mukaan lukien kognitiiviset ja motoriset häiriöt, oppimisvaikeudet ja vaikeissa tapauksissa varhainen kuolleisuus1,2.
Vaikka kirurgisia toimenpiteitä, mukaan lukien synnytystä edeltävät ja synnytyksen jälkeiset leikkaukset, on kehitetty spina bifidan ja Chiari II -epämuodostumien fyysisten ilmentymien hallitsemiseksi, nämä toimenpiteet eivät ole täysin onnistuneet puuttumaan niihin liittyviin aivohäiriöihin3. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia hypoteesia, jonka mukaan aivo-selkäydinnesteen koostumuksella on ratkaiseva rooli näiden aivovaurioiden kehittymisessä. Erityisesti oletetaan, että CSF:n nopea täydentyminen, joka johtuu sen vuotamisesta avoimesta selkärangassa spina bifidassa, johtaa "vähemmän kypsään" nestekoostumukseen, joka vaikuttaa negatiivisesti neurogeneesiin ja hermosolujen migraatioon aivojen kriittisten kausien aikana.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimuspopulaatio ja -metodologia
Tämä prospektiivinen tapauskontrollitutkimus sisältää CSF-näytteiden keräämisen useista ryhmistä, mukaan lukien:
- Vastasyntyneet, joilla on avoin spina bifida, jolle tehdään postnataalinen leikkaus.
- Sikiöt, joille tehdään synnytystä edeltävä leikkaus spina bifidan vuoksi.
- Vastasyntyneet, joilla on vesipää, joille tehdään shunttileikkaus (kontrolliryhmä).
- Imeväiset, joille tehdään selkäleikkaus tiloihin, jotka eivät liity spina bifidaan (kontrolliryhmä).
- Vertailukelpoiset sikiöt, jotka on saatu Human Developmental Biology Resourcesta (HDBR).
- Hiirimallit: Tämä sisältää geneettisen hiirimallin spina bifidasta (Cdx2Cre x Pax3flox) ja normaaleista (villityypin) hiiristä kontrollina
Nämä näytteet analysoidaan käyttämällä massaspektrometriaan perustuvaa proteomiikkaa erojen tunnistamiseksi proteiinien koostumuksessa ja pitoisuuksissa ryhmien välillä. Lisäksi aivoviipaleita ihmisalkioista ja hiirimalleista viljellään näiden CSF-näytteiden läsnäollessa vaikutusten arvioimiseksi neurogeneesiin ja hermosolujen migraatioon.
Odotetut hyödyt Tämän tutkimuksen tulosten odotetaan antavan uusia näkemyksiä Chiari II -epämuodostumien ja muiden siihen liittyvien aivopoikkeavuuksien patogeneesistä lapsilla, joilla on spina bifida. Ymmärtämällä, kuinka CSF:n koostumus vaikuttaa aivojen kehitykseen, tutkimus voisi tasoittaa tietä uusille terapeuttisille strategioille, joiden tarkoituksena on muuttaa CSF:n koostumusta varhaisen raskauden aikana. Tämä voisi mahdollisesti estää tai lieventää spina bifidaan liittyviä neurologisia häiriöitä ja parantaa lopulta sairastuneiden yksilöiden elämänlaatua.
Vaikutus kliiniseen käytäntöön ja politiikkaan Mikäli tutkimus vahvistaa hypoteesin, se voi johtaa muutoksiin kliinisissä käytännöissä, jotka koskevat spina bifidan ja Chiari II -epämuodostumien hoitoa. Se voi esimerkiksi olla tietoinen uusien synnytystä edeltävien hoitojen tai interventioiden kehittämisestä, jotka on suunniteltu normalisoimaan aivo-selkäydinnesteen koostumusta ennen merkittävän aivovaurion syntymistä4–6. Tämä merkitsisi merkittävää edistystä sikiön kirurgiassa ja lasten neurokirurgiassa, mikä voisi vaikuttaa NHS:n ja muiden terveydenhuoltojärjestelmien ohjeisiin ja politiikkaan maailmanlaajuisesti.
Suhde akateemiseen pätevyyteen Tämä tutkimus suoritetaan osana Lewis Spitzin tohtoriohjelmaa University College Londonissa (UCL) ja Great Ormond Street Institute of Child Healthissa (GOSH ICH). Tutkimus perustuu aiempiin UCL-ICH/GOSH:n rahoittamiin tutkimuksiin, erityisesti selkärangan ja siihen liittyvien synnynnäisten sairauksien hermoston kehitykseen liittyviin seurauksiin.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Andrew Copp, PhD
- Puhelinnumero: 02079052698
- Sähköposti: a.copp@ucl.ac.uk
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
- Vastasyntyneet, joilla on avoin spina bifida, jolle tehdään postnataalinen leikkaus.
- Sikiöt, joille tehdään synnytystä edeltävä leikkaus spina bifidan vuoksi.
- Vastasyntyneet, joilla on vesipää, joille tehdään shunttileikkaus (kontrolliryhmä).
- Imeväiset, joille tehdään selkäleikkaus tiloihin, jotka eivät liity spina bifidaan (kontrolliryhmä).
- Vertailukelpoiset sikiöt, jotka on saatu Human Developmental Biology Resourcesta (HDBR).
- Hiirimallit: Tämä sisältää geneettisen hiirimallin spina bifidasta (Cdx2Cre x Pax3flox) ja normaaleista (villityypin) hiiristä kontrollina
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
Vastasyntyneet, joilla on Spina Bifida (Postnataalinen sulkeminen)
- Diagnosoitu avoin spina bifida (myelomeningocele).
- Suunniteltu selkärangan vaurion synnytyksen jälkeiseen kirurgiseen sulkemiseen Great Ormond Street Hospitalissa (GOSH).
- Ikä: 1 päivän ja 1 vuoden välillä.
Kontrolliryhmä 1 (vastasyntyneet, joilla on vesipää)
- Vastasyntyneille suunniteltiin shunttileikkaus vesipään vuoksi, joka ei liity spina bifidaan.
- Ikä ja sukupuoli vastaavat mahdollisimman tarkasti spina bifida -vastasyntyneitä.
- Ikä: 1 päivän ja 1 vuoden välillä.
Kontrolliryhmä 2 (lapset, joilla on selkärangan sairaudet, jotka eivät liity Spina Bifidaan)
- Imeväiset, joille tehdään selkäydinleikkaus sellaisten sairauksien, kuten selkärangan lipooman, rasvakalvon, kiinnitetyn johdon jne. vuoksi.
- Ikä ja sukupuoli vastaavat mahdollisimman tarkasti spina bifida -vastasyntyneitä.
- Ikä: 1 päivän ja 1 vuoden välillä. Sikiöt, joilla on Spina Bifida (Prenataalinen sulkeutuminen)
- Prenataalinen spina bifida (myelomeningocele) diagnoosi ja suunniteltu sikiöleikkaus UCLH:ssa.
- Arvostellut Mr Thompson poliklinikallaan GOSHissa
- Raskausaika: 22-24 viikkoa.
Kontrolli sikiönäytteet
- Keskeytyneet sikiöt raskausviikolla 22-24.
- Näytteet on saatu Human Developmental Biology Resourcen (HDBR) kautta.
Hiiren mallit
- Spina bifidan geneettinen hiirimalli (Cdx2Cre x Pax3flox).
- Alkionpäivänä (E) 13.5 (alkiojakson lopussa) ja E18.5 (juuri ennen syntymää)
Ohjaushiirimallit
- Normaalit (villityypin) hiiret toimivat kontrolleina.
- Normaali aivojen kehitys
- Alkionpäivänä (E) 13.5 (alkiojakson lopussa) ja E18.5 (juuri ennen syntymää)
Poissulkemiskriteerit:
Vastasyntyneet, joilla on Spina Bifida (Postnataalinen sulkeminen)
- Vastasyntyneet, joille on tehty aikaisempi leikkaus.
- Muiden riippumattomien synnynnäisten epämuodostumien esiintyminen, jotka voivat vaikuttaa aivo-selkäydinnesteen (CSF) koostumukseen, kuten aivokalvontulehdus tai suonensisäinen verenvuoto
- Yli 1 vuoden ja 1 kuukauden ikäinen.
- Vanhemmat kieltäytyivät osallistumasta
- Äidinkieli eroaa englannista, eikä käännöspalveluita ole saatavilla
Kontrolliryhmä 1 (vastasyntyneet, joilla on vesipää)
- Vastasyntyneet, joilla on spina bifidan aiheuttama vesipää.
- Suonensisäisen infektion tai verenvuodon esiintyminen.
- Yli 1 vuoden ja 1 kuukauden ikäinen.
- Vanhemmat kieltäytyivät osallistumasta
- Äidinkieli eroaa englannista, eikä käännöspalveluita ole saatavilla
Kontrolliryhmä 2 (lapset, joilla on selkärangan sairaudet, jotka eivät liity Spina Bifidaan)
- Vauvat, jotka ovat syntyneet spina bifidalla
- Imeväiset, joilla on samanaikaisia sairauksia, jotka voivat vaikuttaa aivo-selkäydinnesteen koostumukseen, kuten intraspinaaliset kasvaimet, empyeema tai verenvuoto.
- Yli 1 vuoden ja 1 kuukauden ikäinen.
- Vanhemmat kieltäytyivät osallistumasta
- Äidinkieli eroaa englannista, eikä käännöspalveluita ole saatavilla
Sikiöt, joilla on Spina Bifida (Prenataalinen sulkeutuminen)
- Sikiöt, joilla on muita suuria poikkeavuuksia, jotka eivät liity spina bifidaan, kuten palleantyrä.
- Raskausaika 22-24 viikon ulkopuolella.
- Leikkaus, jonka suorittaa toinen neurokirurgiaryhmä (ei GOSH)
- Vanhemmat kieltäytyivät osallistumasta
- Äidinkieli eroaa englannista, eikä käännöspalveluita ole saatavilla
Kontrolli sikiönäytteet
- Huonosti säilyneet abortoidut sikiöt eivät sovellu CSF:n keräämiseen.
- Raskausaika vaihteluvälin ulkopuolella 22-24 viikkoa.
Hiiren mallit
- Hiiret, joilla on muita kuin spina bifida -mallille määriteltyjä geneettisiä modifikaatioita.
- Hiiret, joilla on muita keskushermostoon vaikuttavia synnynnäisiä tai hankittuja poikkeavuuksia.
Ohjaushiirimallit
● Hiiret, joilla on geneettisiä muunnelmia tai terveydellisiä sairauksia, jotka voivat vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Tapausryhmä 1: Lapset, joilla on Open Spina Bifida ja Chiari II epämuodostuma
CSF kerätään synnytyksen jälkeisen kirurgisen korjauksen aikana Great Ormond Street Hospitalissa (GOSH)
|
CSF kerätään osana rutiinihoitoa missä tahansa kontrolli- tai tapausryhmissä luetelluista leikkauksista.
Otamme osan tuosta CSF:stä proteomiseen analyysiin
|
|
Kontrolliryhmä 1: vastasyntyneet, joilla on vesipää, joille tehdään shunttileikkaus, jotka eivät liity spina bifidaan
CSF kerätään leikkauksen aikana GOSHissa
|
CSF kerätään osana rutiinihoitoa missä tahansa kontrolli- tai tapausryhmissä luetelluista leikkauksista.
Otamme osan tuosta CSF:stä proteomiseen analyysiin
|
|
Kontrolliryhmä 1bis: Imeväiset, joille tehdään selkäleikkaus muiden sairauksien kuin SB:n vuoksi
CSF kerätään leikkauksen aikana GOSHissa.
|
CSF kerätään osana rutiinihoitoa missä tahansa kontrolli- tai tapausryhmissä luetelluista leikkauksista.
Otamme osan tuosta CSF:stä proteomiseen analyysiin
|
|
Tapausryhmä 2: Sikiöt, joille tehdään synnytystä edeltävä leikkaus Spina Bifidan vuoksi
CSF kerätään synnytystä edeltävän leikkauksen aikana University College London Hospitalsissa (UCLH).
|
CSF kerätään osana rutiinihoitoa missä tahansa kontrolli- tai tapausryhmissä luetelluista leikkauksista.
Otamme osan tuosta CSF:stä proteomiseen analyysiin
|
|
Kontrolliryhmä 2: Keskeytyneet sikiöt raskausviikolla 22-24,
CSF kerätään sikiöistä, jonka tarjoaa Human Developmental Biology Resource (HDBR).
|
CSF kerätään osana rutiinihoitoa missä tahansa kontrolli- tai tapausryhmissä luetelluista leikkauksista.
Otamme osan tuosta CSF:stä proteomiseen analyysiin
|
|
Tapausryhmä 3: spina bifidan hiirimalli (Cdx2Cre x Pax3flox)
CSF kerätään
|
CSF kerätään osana rutiinihoitoa missä tahansa kontrolli- tai tapausryhmissä luetelluista leikkauksista.
Otamme osan tuosta CSF:stä proteomiseen analyysiin
|
|
Kontrolliryhmä 3: normaalit (villityypin) hiiret
CSF kerätään
|
CSF kerätään osana rutiinihoitoa missä tahansa kontrolli- tai tapausryhmissä luetelluista leikkauksista.
Otamme osan tuosta CSF:stä proteomiseen analyysiin
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Proteiinien tunnistaminen aivo-selkäydinnesteessä (CSF)
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Spesifisten proteiinien esiintyminen aivo-selkäydinnesteessä (CSF) tunnistetaan proteomisen analyysin avulla.
Tämä tulos keskittyy luokittelemaan, mitkä proteiinit ovat läsnä selkäydinnestettä sairastavien potilaiden ja kontrollin osallistujien aivo-selkäydinnestenäytteissä.
|
1 vuosi
|
|
Proteiinipitoisuuksien kvantifiointi aivo-selkäydinnesteessä (CSF)
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Kunkin tunnistetun proteiinin pitoisuus aivo-selkäydinnesteessä (CSF) mitataan käyttämällä proteomista analyysiä.
Tämä tulos ilmoittaa kunkin aivo-selkäydinnesteessä olevan proteiinin määrän mikrogrammoina millilitrassa (µg/ml) tai nanogrammoina millilitrassa (ng/ml), mikä mahdollistaa vertailun spina bifida -potilaiden ja kontrollien välillä.
|
1 vuosi
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Neurogeneesin mittaaminen mediaanisen ganglionisen eminenssin (MGE) viljelmissä
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Alkion aivoviipaleviljelmien mediaanisen ganglionisen eminentin (MGE) neurogeneesin nopeus mitataan sen jälkeen, kun potilaat, joilla on Chiari II -epämuodostuma, ja kontrollihenkilöt ovat altistuneet aivo-selkäydinnesteelle (CSF).
Tulos keskittyy lisääntyvien hermosolujen lukumäärään pinta-alayksikköä kohti, mitattuna soluina neliömillimetriä kohti (soluja/mm²).
|
1 vuosi
|
|
Neuronaalisen migraation mittaaminen mediaanisen ganglionisen eminenssin (MGE) viljelmissä
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Hermosolujen migraation etäisyys alkion aivoviipaleviljelmien mediaanisessa ganglionisessa eminentiossa (MGE) mitataan sen jälkeen, kun ne ovat altistuneet aivo-selkäydinnesteelle (CSF) potilailta, joilla on Chiari II -epämuodostumia ja kontrollihenkilöitä.
Tulos raportoi neuronien migraatioetäisyyden mikrometreinä (µm) mitattuna.
|
1 vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Masse O, Kraft E, Ahmad E, Rollins CK, Velasco-Annis C, Yang E, Warfield SK, Shamshirsaz AA, Gholipour A, Feldman HA, Estroff J, Grant PE, Vasung L. Abnormal prenatal brain development in Chiari II malformation. Front Neuroanat. 2023 Apr 17;17:1116948. doi: 10.3389/fnana.2023.1116948. eCollection 2023.
- Schneider J, Mohr N, Aliatakis N, Seidel U, John R, Promnitz G, Spors B, Kaindl AM. Brain malformations and cognitive performance in spina bifida. Dev Med Child Neurol. 2021 Mar;63(3):295-302. doi: 10.1111/dmcn.14717. Epub 2020 Nov 2.
- Paslaru FG, Panaitescu AM, Iancu G, Veduta A, Gica N, Paslaru AC, Gheorghiu A, Peltecu G, Gorgan RM. Myelomeningocele Surgery over the 10 Years Following the MOMS Trial: A Systematic Review of Outcomes in Prenatal versus Postnatal Surgical Repair. Medicina (Kaunas). 2021 Jul 12;57(7):707. doi: 10.3390/medicina57070707.
- Treble-Barna A, Juranek J, Stuebing KK, Cirino PT, Dennis M, Fletcher JM. Prospective and episodic memory in relation to hippocampal volume in adults with spina bifida myelomeningocele. Neuropsychology. 2015 Jan;29(1):92-101. doi: 10.1037/neu0000111. Epub 2014 Jul 28.
- Treble A, Juranek J, Stuebing KK, Dennis M, Fletcher JM. Functional significance of atypical cortical organization in spina bifida myelomeningocele: relations of cortical thickness and gyrification with IQ and fine motor dexterity. Cereb Cortex. 2013 Oct;23(10):2357-69. doi: 10.1093/cercor/bhs226. Epub 2012 Aug 8.
- Taylor HB, Barnes MA, Landry SH, Swank P, Fletcher JM, Huang F. Motor contingency learning and infants with Spina Bifida. J Int Neuropsychol Soc. 2013 Feb;19(2):206-15. doi: 10.1017/S1355617712001233. Epub 2013 Jan 8.
- David AL. Improving motor function in fetal surgery for open spina bifida. BJOG. 2024 May;131(6):768. doi: 10.1111/1471-0528.17730. Epub 2023 Nov 30. No abstract available.
- Vergote S, Van der Stock J, Kunpalin Y, Bredaki E, Maes H, Banh S, De Catte L, Devlieger R, Lewi L, Devroe S, Spencer R, David A, De Vloo P, Van Calenbergh F, Deprest JA. Patient empowerment improves follow-up data collection after fetal surgery for spina bifida: institutional audit. Ultrasound Obstet Gynecol. 2023 Oct;62(4):565-572. doi: 10.1002/uog.26230. Epub 2023 Aug 27.
- Bueno D, Parvas M, Nabiuni M, Miyan J. Embryonic cerebrospinal fluid formation and regulation. Semin Cell Dev Biol. 2020 Jun;102:3-12. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.09.006. Epub 2019 Oct 12.
- Zappaterra MD, Lisgo SN, Lindsay S, Gygi SP, Walsh CA, Ballif BA. A comparative proteomic analysis of human and rat embryonic cerebrospinal fluid. J Proteome Res. 2007 Sep;6(9):3537-48. doi: 10.1021/pr070247w. Epub 2007 Aug 16.
- Pal K, Sharma U, Gupta DK, Pratap A, Jagannathan NR. Metabolite profile of cerebrospinal fluid in patients with spina bifida: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Spine (Phila Pa 1976). 2005 Feb 1;30(3):E68-72. doi: 10.1097/01.brs.0000152161.08313.04.
- Shokohi R, Nabiuni M, Irian S, Miyan JA. In Vitro Effects of Wistar Rat Prenatal and Postnatal Cerebrospinal Fluid on Neural Differentiation and P roliferation of Mesenchymal Stromal Cells Derived from Bone Marrow. Cell J. 2018 Jan;19(4):537-544. doi: 10.22074/cellj.2018.4130. Epub 2017 Nov 4.
- Alonso MI, Lamus F, Carnicero E, Moro JA, de la Mano A, Fernandez JMF, Desmond ME, Gato A. Embryonic Cerebrospinal Fluid Increases Neurogenic Activity in the Brain Ventricular-Subventricular Zone of Adult Mice. Front Neuroanat. 2017 Dec 19;11:124. doi: 10.3389/fnana.2017.00124. eCollection 2017.
- Eid L, Lachance M, Hickson G, Rossignol E. Ex Utero Electroporation and Organotypic Slice Cultures of Embryonic Mouse Brains for Live-Imaging of Migrating GABAergic Interneurons. J Vis Exp. 2018 Apr 20;(134):57526. doi: 10.3791/57526.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 23DD12
- 344434 (Muu tunniste: IRAS Number)
- Z6364106/2024/08/97 (Muu tunniste: UCL Data Protection registration number)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .