Роль спинномозговой жидкости в пороке развития мозга Киари II
Пороки развития головного мозга Киари II: роль спинномозговой жидкости в дефектах развития нервной системы, связанных с расщелиной позвоночника
Расщелина позвоночника, особенно ее наиболее тяжелая форма, известная как открытая расщелина позвоночника (миеломенингоцеле), представляет собой серьезное врожденное заболевание, которое приводит к глубоким неврологическим нарушениям, включая мальформацию Киари II. Этот порок развития связан со смещением мозжечка и ствола мозга вниз в позвоночный канал, что часто приводит к гидроцефалии — состоянию, при котором спинномозговая жидкость (ликвор) накапливается в головном мозге1. Эти состояния могут привести к ряду осложнений, включая когнитивные и двигательные нарушения, трудности в обучении и, в тяжелых случаях, раннюю смертность1,2.
Хотя хирургические вмешательства, включая пренатальные и послеродовые операции, были разработаны для лечения физических проявлений расщелины позвоночника и порока развития Киари II, эти процедуры не оказались полностью успешными в лечении связанных с ними аномалий головного мозга3. Целью данного исследования является изучение гипотезы о том, что состав спинномозговой жидкости играет решающую роль в развитии этих дефектов головного мозга. В частности, предполагается, что быстрое пополнение спинномозговой жидкости вследствие ее утечки из открытого отдела позвоночника при расщелине позвоночника приводит к «менее зрелому» составу жидкости, что отрицательно влияет на нейрогенез и миграцию нейронов в критические периоды развития мозга.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Контингент исследования и методология
Это проспективное исследование «случай-контроль» будет включать сбор образцов спинномозговой жидкости из нескольких групп, в том числе:
- Новорожденные с открытой расщелиной позвоночника, подвергающиеся послеродовым операциям.
- Плоды, перенесшие пренатальную операцию по поводу расщелины позвоночника.
- Новорожденные с гидроцефалией, перенесшие шунтирующую операцию (контрольная группа).
- Младенцы, перенесшие операцию на позвоночнике по поводу заболеваний, не связанных с расщелиной позвоночника (контрольная группа).
- Соответствующие по возрасту плоды, полученные из Ресурса биологии развития человека (HDBR), в качестве контроля.
- Мышиные модели: сюда входят генетическая мышиная модель расщелины позвоночника (Cdx2Cre x Pax3flox) и нормальных мышей (дикого типа) в качестве контроля.
Эти образцы будут проанализированы с использованием протеомики на основе масс-спектрометрии для выявления различий в белковом составе и концентрациях между группами. Кроме того, срезы мозга человеческих эмбрионов и мышиных моделей будут культивироваться в присутствии этих образцов спинномозговой жидкости для оценки влияния на нейрогенез и миграцию нейронов.
Ожидаемые преимущества. Ожидается, что результаты этого исследования дадут новое представление о патогенезе мальформации Киари II и других связанных с ней аномалий головного мозга у детей с расщелиной позвоночника. Понимая, как состав спинномозговой жидкости влияет на развитие мозга, исследование может проложить путь к новым терапевтическим стратегиям, направленным на изменение состава спинномозговой жидкости на ранних сроках беременности. Это потенциально может предотвратить или смягчить неврологические нарушения, связанные с расщелиной позвоночника, что в конечном итоге улучшит качество жизни пострадавших людей.
Влияние на клиническую практику и политику. Если исследование подтвердит гипотезу, оно может привести к изменениям в клинической практике лечения расщелины позвоночника и порока развития Киари II. Например, это может послужить основой для разработки новых пренатальных методов лечения или вмешательств, направленных на нормализацию состава спинномозговой жидкости до того, как произойдет значительное повреждение головного мозга4-6. Это будет означать значительный прогресс в фетальной хирургии и детской нейрохирургии и потенциально повлияет на руководящие принципы и политику Национальной службы здравоохранения и других систем здравоохранения во всем мире.
Связь с академической квалификацией Это исследование проводится в рамках докторской программы Льюиса Спитца в Университетском колледже Лондона (UCL) и Институте детского здоровья Грейт-Ормонд-стрит (GOSH ICH). Исследование основано на предыдущих исследованиях, спонсируемых UCL-ICH/GOSH, особенно на тех, которые изучают последствия расщелины позвоночника и связанных с ней врожденных состояний для развития нервной системы.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Andrew Copp, PhD
- Номер телефона: 02079052698
- Электронная почта: a.copp@ucl.ac.uk
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Ребенок
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
- Новорожденные с открытой расщелиной позвоночника, подвергающиеся послеродовым операциям.
- Плоды, перенесшие пренатальную операцию по поводу расщелины позвоночника.
- Новорожденные с гидроцефалией, перенесшие шунтирующую операцию (контрольная группа).
- Младенцы, перенесшие операцию на позвоночнике по поводу заболеваний, не связанных с расщелиной позвоночника (контрольная группа).
- Соответствующие по возрасту плоды, полученные из Ресурса биологии развития человека (HDBR), в качестве контроля.
- Мышиные модели: сюда входят генетическая мышиная модель расщелины позвоночника (Cdx2Cre x Pax3flox) и нормальных мышей (дикого типа) в качестве контроля.
Описание
Критерии включения:
Новорожденные с расщелиной позвоночника (послеродовое закрытие)
- Поставлен диагноз: открытая расщелина позвоночника (миеломенингоцеле).
- Назначено послеродовое хирургическое закрытие повреждения позвоночника в больнице Грейт-Ормонд-стрит (GOSH).
- Возраст: от 1 дня до 1 года.
Контрольная группа 1 (новорожденные с гидроцефалией)
- Новорожденным назначена шунтирующая операция по поводу гидроцефалии, не связанной с расщелиной позвоночника.
- Возраст и пол максимально соответствовали новорожденным с расщелиной позвоночника.
- Возраст: от 1 дня до 1 года.
Контрольная группа 2 (младенцы с заболеваниями позвоночника, не связанными с расщелиной позвоночника)
- Младенцы, перенесшие операцию на позвоночнике по поводу таких заболеваний, как липома позвоночника, жировая нить, фиксированный шнур и т. д.
- Возраст и пол максимально соответствовали новорожденным с расщелиной позвоночника.
- Возраст: от 1 дня до 1 года. Плоды с расщелиной позвоночника (пренатальное закрытие)
- Пренатальная диагностика расщелины позвоночника (миеломенингоцеле) и запланированная операция на плоде в UCLH.
- Отзыв г-на Томпсона в его амбулаторной клинике при GOSH
- Гестационный возраст: от 22 до 24 недель.
Контрольные образцы плода
- Абортированные плоды в пределах срока беременности 22-24 недели.
- Образцы получены через Ресурс по биологии развития человека (HDBR).
Модели мышей
- Генетическая мышиная модель расщелины позвоночника (Cdx2Cre x Pax3flox).
- В эмбриональный день (Е) 13,5 (конец эмбрионального периода) и Е18,5 (незадолго до рождения)
Модели управляющих мышей
- Обычные мыши (дикого типа) служили контролем.
- Нормальное развитие мозга
- В эмбриональный день (Е) 13,5 (конец эмбрионального периода) и Е18,5 (незадолго до рождения)
Критерии исключения:
Новорожденные с расщелиной позвоночника (послеродовое закрытие)
- Новорожденные, перенесшие ранее хирургическое вмешательство.
- Наличие дополнительных несвязанных врожденных аномалий, которые могут повлиять на состав спинномозговой жидкости (СМЖ), таких как менингит или внутрижелудочковое кровотечение.
- Возраст старше 1 года и 1 месяца.
- Родители отказались участвовать
- Родной язык отличается от английского, услуги перевода отсутствуют.
Контрольная группа 1 (новорожденные с гидроцефалией)
- Новорожденные с гидроцефалией, вызванной расщеплением позвоночника.
- Наличие внутрижелудочковой инфекции или кровоизлияния.
- Возраст старше 1 года и 1 месяца.
- Родители отказались участвовать
- Родной язык отличается от английского, услуги перевода отсутствуют.
Контрольная группа 2 (младенцы с заболеваниями позвоночника, не связанными с расщелиной позвоночника)
- Младенцы, родившиеся с расщелиной позвоночника
- Младенцы с сопутствующими заболеваниями, которые могут повлиять на состав спинномозговой жидкости, такими как интраспинальные опухоли, эмпиема или кровотечение.
- Возраст старше 1 года и 1 месяца.
- Родители отказались участвовать
- Родной язык отличается от английского, услуги перевода отсутствуют.
Плоды с расщелиной позвоночника (пренатальное закрытие)
- Плоды с дополнительными серьезными аномалиями, не связанными с расщелиной позвоночника, такими как диафрагмальная грыжа.
- Гестационный возраст выходит за рамки 22-24 недель.
- Операция, выполненная другой нейрохирургической командой (не GOSH)
- Родители отказались участвовать
- Родной язык отличается от английского, услуги перевода отсутствуют.
Контрольные образцы плода
- Плохо сохранившиеся абортированные плоды не пригодны для сбора ликвора.
- Гестационный возраст выходит за рамки 22-24 недель.
Модели мышей
- Мыши с любыми генетическими модификациями, кроме тех, которые указаны для модели расщелины позвоночника.
- Мыши с другими врожденными или приобретенными аномалиями, поражающими центральную нервную систему.
Модели управляющих мышей
● Мыши с любыми генетическими модификациями или состояниями здоровья, которые могут повлиять на результаты исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Группа случаев 1: Дети с открытой расщелиной позвоночника и пороком развития Киари II типа.
СМЖ будет собрана во время послеродового хирургического вмешательства в больнице Грейт-Ормонд-Стрит (GOSH).
|
Сбор спинномозговой жидкости осуществляется в рамках обычного ухода при любой операции, указанной в контрольной группе или группе случаев.
Мы возьмем часть этого CSF для протеомного анализа.
|
|
Контрольная группа 1: Новорожденные с гидроцефалией, перенесшие шунтирующую операцию, не связанную с расщелиной позвоночника.
СМЖ будет собрана во время операции в GOSH.
|
Сбор спинномозговой жидкости осуществляется в рамках обычного ухода при любой операции, указанной в контрольной группе или группе случаев.
Мы возьмем часть этого CSF для протеомного анализа.
|
|
Контрольная группа 1bis: младенцы, перенесшие операцию на позвоночнике по поводу состояний, отличных от SB.
CSF будет собран во время операции в GOSH.
|
Сбор спинномозговой жидкости осуществляется в рамках обычного ухода при любой операции, указанной в контрольной группе или группе случаев.
Мы возьмем часть этого CSF для протеомного анализа.
|
|
Группа случаев 2: Плоды, перенесшие пренатальную операцию по поводу расщелины позвоночника
СМЖ будет собрана во время пренатальной операции в больницах Университетского колледжа Лондона (UCLH).
|
Сбор спинномозговой жидкости осуществляется в рамках обычного ухода при любой операции, указанной в контрольной группе или группе случаев.
Мы возьмем часть этого CSF для протеомного анализа.
|
|
Контрольная группа 2: абортированные плоды в пределах гестационного возраста 22-24 недель,
CSF будет собран из плодов, предоставленных Ресурсом биологии развития человека (HDBR).
|
Сбор спинномозговой жидкости осуществляется в рамках обычного ухода при любой операции, указанной в контрольной группе или группе случаев.
Мы возьмем часть этого CSF для протеомного анализа.
|
|
Группа случаев 3: мышиная модель расщелины позвоночника (Cdx2Cre x Pax3flox)
CSF будет собран
|
Сбор спинномозговой жидкости осуществляется в рамках обычного ухода при любой операции, указанной в контрольной группе или группе случаев.
Мы возьмем часть этого CSF для протеомного анализа.
|
|
Контрольная группа 3: нормальные мыши (дикого типа).
CSF будет собран
|
Сбор спинномозговой жидкости осуществляется в рамках обычного ухода при любой операции, указанной в контрольной группе или группе случаев.
Мы возьмем часть этого CSF для протеомного анализа.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Идентификация белков в спинномозговой жидкости (СМЖ)
Временное ограничение: 1 год
|
Присутствие специфических белков в спинномозговой жидкости (СМЖ) будет выявлено с помощью протеомного анализа.
Этот результат будет сосредоточен на классификации белков, присутствующих в образцах спинномозговой жидкости пациентов с расщелиной позвоночника и участников контрольной группы.
|
1 год
|
|
Количественная оценка концентрации белка в спинномозговой жидкости (СМЖ)
Временное ограничение: 1 год
|
Концентрацию каждого идентифицированного белка в спинномозговой жидкости (СМЖ) будут измерять с помощью протеомного анализа.
В этом результате будет указано количество каждого белка, присутствующего в спинномозговой жидкости, выраженное в микрограммах на миллилитр (мкг/мл) или нанограммах на миллилитр (нг/мл), что позволит сравнить пациентов с расщелиной позвоночника и контрольную группу.
|
1 год
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Измерение нейрогенеза в культурах медианного ганглионарного возвышения (MGE)
Временное ограничение: 1 год
|
Скорость нейрогенеза в срединном ганглиозном возвышении (MGE) культур срезов эмбрионального мозга будет измеряться после воздействия спинномозговой жидкости (СМЖ) от пациентов с пороком развития Киари II и контрольных субъектов.
Результат будет сосредоточен на количестве пролиферирующих нейронов на единицу площади, измеряемом в клетках на квадратный миллиметр (клеток/мм²).
|
1 год
|
|
Измерение миграции нейронов в культурах со средним ганглиозным возвышением (MGE)
Временное ограничение: 1 год
|
Расстояние миграции нейронов в срединном ганглиозном возвышении (MGE) культур срезов эмбрионального мозга будет измеряться после воздействия спинномозговой жидкости (СМЖ) от пациентов с мальформацией Киари II и контрольных субъектов.
В результате будет сообщено о расстоянии миграции нейронов, измеренном в микрометрах (мкм).
|
1 год
|
Соавторы и исследователи
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Masse O, Kraft E, Ahmad E, Rollins CK, Velasco-Annis C, Yang E, Warfield SK, Shamshirsaz AA, Gholipour A, Feldman HA, Estroff J, Grant PE, Vasung L. Abnormal prenatal brain development in Chiari II malformation. Front Neuroanat. 2023 Apr 17;17:1116948. doi: 10.3389/fnana.2023.1116948. eCollection 2023.
- Schneider J, Mohr N, Aliatakis N, Seidel U, John R, Promnitz G, Spors B, Kaindl AM. Brain malformations and cognitive performance in spina bifida. Dev Med Child Neurol. 2021 Mar;63(3):295-302. doi: 10.1111/dmcn.14717. Epub 2020 Nov 2.
- Paslaru FG, Panaitescu AM, Iancu G, Veduta A, Gica N, Paslaru AC, Gheorghiu A, Peltecu G, Gorgan RM. Myelomeningocele Surgery over the 10 Years Following the MOMS Trial: A Systematic Review of Outcomes in Prenatal versus Postnatal Surgical Repair. Medicina (Kaunas). 2021 Jul 12;57(7):707. doi: 10.3390/medicina57070707.
- Treble-Barna A, Juranek J, Stuebing KK, Cirino PT, Dennis M, Fletcher JM. Prospective and episodic memory in relation to hippocampal volume in adults with spina bifida myelomeningocele. Neuropsychology. 2015 Jan;29(1):92-101. doi: 10.1037/neu0000111. Epub 2014 Jul 28.
- Treble A, Juranek J, Stuebing KK, Dennis M, Fletcher JM. Functional significance of atypical cortical organization in spina bifida myelomeningocele: relations of cortical thickness and gyrification with IQ and fine motor dexterity. Cereb Cortex. 2013 Oct;23(10):2357-69. doi: 10.1093/cercor/bhs226. Epub 2012 Aug 8.
- Taylor HB, Barnes MA, Landry SH, Swank P, Fletcher JM, Huang F. Motor contingency learning and infants with Spina Bifida. J Int Neuropsychol Soc. 2013 Feb;19(2):206-15. doi: 10.1017/S1355617712001233. Epub 2013 Jan 8.
- David AL. Improving motor function in fetal surgery for open spina bifida. BJOG. 2024 May;131(6):768. doi: 10.1111/1471-0528.17730. Epub 2023 Nov 30. No abstract available.
- Vergote S, Van der Stock J, Kunpalin Y, Bredaki E, Maes H, Banh S, De Catte L, Devlieger R, Lewi L, Devroe S, Spencer R, David A, De Vloo P, Van Calenbergh F, Deprest JA. Patient empowerment improves follow-up data collection after fetal surgery for spina bifida: institutional audit. Ultrasound Obstet Gynecol. 2023 Oct;62(4):565-572. doi: 10.1002/uog.26230. Epub 2023 Aug 27.
- Bueno D, Parvas M, Nabiuni M, Miyan J. Embryonic cerebrospinal fluid formation and regulation. Semin Cell Dev Biol. 2020 Jun;102:3-12. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.09.006. Epub 2019 Oct 12.
- Zappaterra MD, Lisgo SN, Lindsay S, Gygi SP, Walsh CA, Ballif BA. A comparative proteomic analysis of human and rat embryonic cerebrospinal fluid. J Proteome Res. 2007 Sep;6(9):3537-48. doi: 10.1021/pr070247w. Epub 2007 Aug 16.
- Pal K, Sharma U, Gupta DK, Pratap A, Jagannathan NR. Metabolite profile of cerebrospinal fluid in patients with spina bifida: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Spine (Phila Pa 1976). 2005 Feb 1;30(3):E68-72. doi: 10.1097/01.brs.0000152161.08313.04.
- Shokohi R, Nabiuni M, Irian S, Miyan JA. In Vitro Effects of Wistar Rat Prenatal and Postnatal Cerebrospinal Fluid on Neural Differentiation and P roliferation of Mesenchymal Stromal Cells Derived from Bone Marrow. Cell J. 2018 Jan;19(4):537-544. doi: 10.22074/cellj.2018.4130. Epub 2017 Nov 4.
- Alonso MI, Lamus F, Carnicero E, Moro JA, de la Mano A, Fernandez JMF, Desmond ME, Gato A. Embryonic Cerebrospinal Fluid Increases Neurogenic Activity in the Brain Ventricular-Subventricular Zone of Adult Mice. Front Neuroanat. 2017 Dec 19;11:124. doi: 10.3389/fnana.2017.00124. eCollection 2017.
- Eid L, Lachance M, Hickson G, Rossignol E. Ex Utero Electroporation and Organotypic Slice Cultures of Embryonic Mouse Brains for Live-Imaging of Migrating GABAergic Interneurons. J Vis Exp. 2018 Apr 20;(134):57526. doi: 10.3791/57526.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Оцененный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 23DD12
- 344434 (Другой идентификатор: IRAS Number)
- Z6364106/2024/08/97 (Другой идентификатор: UCL Data Protection registration number)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .