O papel do LCR na malformação cerebral Chiari II
Malformação cerebral Chiari II: o papel do líquido cefalorraquidiano nos defeitos do neurodesenvolvimento associados à espinha bífida
A espinha bífida, particularmente sua forma mais grave, conhecida como espinha bífida aberta (mielomeningocele), é uma doença congênita significativa que resulta em comprometimentos neurológicos profundos, incluindo a malformação de Chiari II. Esta malformação está associada ao deslocamento descendente do cerebelo e do tronco cerebral para o canal espinhal, muitas vezes levando à hidrocefalia, uma condição em que o líquido cefalorraquidiano (LCR) se acumula no cérebro1. Essas condições podem resultar em uma série de complicações, incluindo deficiências cognitivas e motoras, dificuldades de aprendizagem e, em casos graves, mortalidade precoce1,2.
Embora as intervenções cirúrgicas, incluindo cirurgias pré-natais e pós-natais, tenham sido desenvolvidas para gerir as manifestações físicas da espinha bífida e da malformação de Chiari II, estes procedimentos não foram totalmente bem-sucedidos no tratamento das anomalias cerebrais associadas3. Este estudo visa explorar a hipótese de que a composição do LCR desempenha um papel crítico no desenvolvimento desses defeitos cerebrais. Especificamente, levanta-se a hipótese de que a rápida reposição do LCR, devido ao seu vazamento da coluna aberta na espinha bífida, resulta em uma composição fluida "menos madura", o que afeta negativamente a neurogênese e a migração neuronal durante períodos críticos do desenvolvimento cerebral.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
População e Metodologia do Estudo
Este estudo prospectivo de caso-controle envolverá a coleta de amostras de LCR de vários grupos, incluindo:
- Recém-nascidos com espinha bífida aberta submetidos a cirurgia pós-natal.
- Fetos submetidos a cirurgia pré-natal para espinha bífida.
- Recém-nascidos com hidrocefalia submetidos à cirurgia de derivação (grupo controle).
- Bebês submetidos à cirurgia da coluna vertebral por condições não relacionadas à espinha bífida (grupo controle).
- Fetos de mesma idade obtidos do Human Developmental Biology Resource (HDBR) como controles.
- Modelos de camundongos: Isso inclui um modelo genético de camundongos de espinha bífida (Cdx2Cre x Pax3flox) e camundongos normais (tipo selvagem) como controles
Essas amostras serão analisadas usando proteômica baseada em espectrometria de massa para identificar diferenças na composição e concentração de proteínas entre os grupos. Além disso, fatias cerebrais de embriões humanos e modelos de camundongos serão cultivadas na presença dessas amostras de LCR para avaliar o impacto na neurogênese e na migração neuronal.
Benefícios esperados Espera-se que as descobertas deste estudo forneçam novos insights sobre a patogênese da malformação de Chiari II e outras anomalias cerebrais associadas em crianças com espinha bífida. Ao compreender como a composição do LCR influencia o desenvolvimento do cérebro, o estudo poderá abrir caminho para novas estratégias terapêuticas destinadas a modificar a composição do LCR durante o início da gravidez. Isto poderia potencialmente prevenir ou mitigar as deficiências neurológicas associadas à espinha bífida, melhorando em última análise a qualidade de vida dos indivíduos afetados.
Impacto na prática clínica e na política Caso o estudo confirme a hipótese, poderá levar a mudanças nas práticas clínicas relativas ao tratamento da espinha bífida e da malformação de Chiari II. Por exemplo, pode informar o desenvolvimento de novos tratamentos pré-natais ou intervenções destinadas a normalizar a composição do LCR antes que ocorram danos cerebrais significativos4-6. Isto representaria um avanço significativo na cirurgia fetal e na neurocirurgia pediátrica, com potencial para influenciar as diretrizes e políticas do NHS e de outros sistemas de saúde a nível mundial.
Relação com a qualificação acadêmica Este estudo está sendo conduzido como parte do programa de doutorado Lewis Spitz na University College London (UCL) e no Great Ormond Street Institute of Child Health (GOSH ICH). A pesquisa baseia-se em estudos anteriores patrocinados pela UCL-ICH/GOSH, particularmente aqueles que investigam as consequências da espinha bífida no desenvolvimento neurológico e condições congênitas relacionadas.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Andrew Copp, PhD
- Número de telefone: 02079052698
- E-mail: a.copp@ucl.ac.uk
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
- Recém-nascidos com espinha bífida aberta submetidos a cirurgia pós-natal.
- Fetos submetidos a cirurgia pré-natal para espinha bífida.
- Recém-nascidos com hidrocefalia submetidos à cirurgia de derivação (grupo controle).
- Bebês submetidos à cirurgia da coluna vertebral por condições não relacionadas à espinha bífida (grupo controle).
- Fetos de mesma idade obtidos do Human Developmental Biology Resource (HDBR) como controles.
- Modelos de camundongos: Isso inclui um modelo genético de camundongos de espinha bífida (Cdx2Cre x Pax3flox) e camundongos normais (tipo selvagem) como controles
Descrição
Critérios de inclusão:
Recém-nascidos com espinha bífida (fechamento pós-natal)
- Diagnosticado com espinha bífida aberta (mielomeningocele).
- Programado para fechamento cirúrgico pós-natal da lesão espinhal no Great Ormond Street Hospital (GOSH).
- Idade: Entre 1 dia a 1 ano.
Grupo Controle 1 (Recém-nascidos com Hidrocefalia)
- Recém-nascidos agendados para cirurgia de derivação por hidrocefalia não relacionada à espinha bífida.
- Idade e sexo combinados com os recém-nascidos com espinha bífida o mais próximo possível.
- Idade: Entre 1 dia a 1 ano.
Grupo de controle 2 (bebês com problemas na coluna não relacionados à espinha bífida)
- Bebês submetidos a cirurgia espinhal para condições como lipoma espinhal, filo gorduroso, cordão amarrado, etc.
- Idade e sexo combinados com os recém-nascidos com espinha bífida o mais próximo possível.
- Idade: Entre 1 dia a 1 ano. Fetos com espinha bífida (fechamento pré-natal)
- Diagnóstico pré-natal de espinha bífida (mielomeningocele) e agendamento de cirurgia fetal na UCLH.
- Revisado pelo Sr. Thompson em sua clínica ambulatorial no GOSH
- Idade gestacional: Entre 22 e 24 semanas.
Controle de amostras fetais
- Fetos abortados na faixa de idade gestacional de 22 a 24 semanas.
- Amostras obtidas através do Human Developmental Biology Resource (HDBR).
Modelos de mouse
- Modelo genético de camundongo com espinha bífida (Cdx2Cre x Pax3flox).
- No dia embrionário (E)13,5 (final do período embrionário) e E18,5 (pouco antes do nascimento)
Modelos de mouse de controle
- Camundongos normais (tipo selvagem) para servir como controles.
- Desenvolvimento normal do cérebro
- No dia embrionário (E)13,5 (final do período embrionário) e E18,5 (pouco antes do nascimento)
Critérios de exclusão:
Recém-nascidos com espinha bífida (fechamento pós-natal)
- Recém-nascidos que foram submetidos a intervenção cirúrgica anterior.
- Presença de anomalias congênitas adicionais não relacionadas que podem afetar a composição do líquido cefalorraquidiano (LCR), como meningite ou sangramento intraventricular
- Maiores de 1 ano e 1 mês de idade.
- Os pais se recusaram a participar
- Idioma nativo diferente do inglês, sem serviços de tradução disponíveis
Grupo Controle 1 (Recém-nascidos com Hidrocefalia)
- Recém-nascidos com hidrocefalia causada por espinha bífida.
- Presença de infecção intraventricular ou hemorragia.
- Maiores de 1 ano e 1 mês de idade.
- Os pais se recusaram a participar
- Idioma nativo diferente do inglês, sem serviços de tradução disponíveis
Grupo de controle 2 (bebês com problemas na coluna não relacionados à espinha bífida)
- Bebês que nasceram com espinha bífida
- Bebês com condições coexistentes que possam afetar a composição do LCR, como tumores intraespinhais, empiema ou hemorragia.
- Maiores de 1 ano e 1 mês de idade.
- Os pais se recusaram a participar
- Idioma nativo diferente do inglês, sem serviços de tradução disponíveis
Fetos com espinha bífida (fechamento pré-natal)
- Fetos com anomalias importantes adicionais não relacionadas à espinha bífida, como hérnia diafragmática.
- Idade gestacional fora da faixa de 22 a 24 semanas.
- Cirurgia realizada por outra equipe de neurocirurgia (não GOSH)
- Os pais se recusaram a participar
- Idioma nativo diferente do inglês, sem serviços de tradução disponíveis
Controle de amostras fetais
- Fetos abortados mal preservados não são adequados para coleta de LCR.
- Idade gestacional fora da faixa de 22 a 24 semanas.
Modelos de mouse
- Ratos com quaisquer modificações genéticas diferentes das especificadas para o modelo de espinha bífida.
- Ratos com outras anomalias congênitas ou adquiridas que afetam o sistema nervoso central.
Modelos de mouse de controle
● Ratos com quaisquer modificações genéticas ou condições de saúde que possam influenciar os resultados do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Grupo de caso 1: Crianças com Espinha Bífida Aberta e Malformação de Chiari II
O LCR será coletado durante o reparo cirúrgico pós-natal no Great Ormond Street Hospital (GOSH)
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O LCR é coletado como parte dos cuidados de rotina em qualquer uma das cirurgias listadas nos grupos de controle ou de casos.
Tomaremos parte desse LCR para análise proteômica
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Grupo controle 1: Recém-nascidos com hidrocefalia submetidos à cirurgia de derivação, sem relação com espinha bífida
O LCR será coletado durante a cirurgia no GOSH
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O LCR é coletado como parte dos cuidados de rotina em qualquer uma das cirurgias listadas nos grupos de controle ou de casos.
Tomaremos parte desse LCR para análise proteômica
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Grupo controle 1bis: Bebês submetidos à cirurgia da coluna vertebral por outras condições além da BS
O LCR será coletado durante a cirurgia no GOSH.
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O LCR é coletado como parte dos cuidados de rotina em qualquer uma das cirurgias listadas nos grupos de controle ou de casos.
Tomaremos parte desse LCR para análise proteômica
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Grupo de casos 2: fetos submetidos à cirurgia pré-natal para espinha bífida
O LCR será coletado durante a cirurgia pré-natal nos hospitais da University College London (UCLH).
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O LCR é coletado como parte dos cuidados de rotina em qualquer uma das cirurgias listadas nos grupos de controle ou de casos.
Tomaremos parte desse LCR para análise proteômica
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Grupo controle 2: fetos abortados na faixa de idade gestacional de 22 a 24 semanas,
O LCR será coletado de fetos fornecidos pelo Human Developmental Biology Resource (HDBR).
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O LCR é coletado como parte dos cuidados de rotina em qualquer uma das cirurgias listadas nos grupos de controle ou de casos.
Tomaremos parte desse LCR para análise proteômica
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Grupo de casos 3: modelo de rato com espinha bífida (Cdx2Cre x Pax3flox)
O LCR será coletado
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O LCR é coletado como parte dos cuidados de rotina em qualquer uma das cirurgias listadas nos grupos de controle ou de casos.
Tomaremos parte desse LCR para análise proteômica
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Grupo controle 3: camundongos normais (tipo selvagem)
O LCR será coletado
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O LCR é coletado como parte dos cuidados de rotina em qualquer uma das cirurgias listadas nos grupos de controle ou de casos.
Tomaremos parte desse LCR para análise proteômica
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Identificação de proteínas no líquido cefalorraquidiano (LCR)
Prazo: 1 ano
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A presença de proteínas específicas no líquido cefalorraquidiano (LCR) será identificada por meio de análise proteômica.
Este resultado se concentrará na categorização de quais proteínas estão presentes nas amostras de LCR de pacientes com espinha bífida e participantes controle.
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1 ano
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Quantificação das concentrações de proteínas no líquido cefalorraquidiano (LCR)
Prazo: 1 ano
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A concentração de cada proteína identificada no líquido cefalorraquidiano (LCR) será medida por meio de análise proteômica.
Este resultado informará a quantidade de cada proteína presente no LCR, expressa em microgramas por mililitro (µg/mL) ou nanogramas por mililitro (ng/mL), permitindo a comparação entre pacientes com espinha bífida e controles.
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1 ano
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Medição da neurogênese em culturas de eminência ganglionar mediana (MGE)
Prazo: 1 ano
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A taxa de neurogênese na eminência ganglionar mediana (MGE) de culturas de fatias cerebrais embrionárias será medida após a exposição ao líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes com malformação de Chiari II e indivíduos controle.
O resultado se concentrará no número de neurônios em proliferação por unidade de área, medido em células por milímetro quadrado (células/mm²).
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1 ano
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Medição da migração neuronal em culturas de eminência ganglionar mediana (MGE)
Prazo: 1 ano
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A distância da migração neuronal na eminência ganglionar mediana (MGE) de culturas de fatias cerebrais embrionárias será medida após exposição ao líquido cefalorraquidiano (LCR) de pacientes com malformação de Chiari II e indivíduos controle.
O resultado informará a distância de migração dos neurônios, medida em micrômetros (µm).
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1 ano
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Colaboradores e Investigadores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
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- Paslaru FG, Panaitescu AM, Iancu G, Veduta A, Gica N, Paslaru AC, Gheorghiu A, Peltecu G, Gorgan RM. Myelomeningocele Surgery over the 10 Years Following the MOMS Trial: A Systematic Review of Outcomes in Prenatal versus Postnatal Surgical Repair. Medicina (Kaunas). 2021 Jul 12;57(7):707. doi: 10.3390/medicina57070707.
- Treble-Barna A, Juranek J, Stuebing KK, Cirino PT, Dennis M, Fletcher JM. Prospective and episodic memory in relation to hippocampal volume in adults with spina bifida myelomeningocele. Neuropsychology. 2015 Jan;29(1):92-101. doi: 10.1037/neu0000111. Epub 2014 Jul 28.
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- Vergote S, Van der Stock J, Kunpalin Y, Bredaki E, Maes H, Banh S, De Catte L, Devlieger R, Lewi L, Devroe S, Spencer R, David A, De Vloo P, Van Calenbergh F, Deprest JA. Patient empowerment improves follow-up data collection after fetal surgery for spina bifida: institutional audit. Ultrasound Obstet Gynecol. 2023 Oct;62(4):565-572. doi: 10.1002/uog.26230. Epub 2023 Aug 27.
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- Alonso MI, Lamus F, Carnicero E, Moro JA, de la Mano A, Fernandez JMF, Desmond ME, Gato A. Embryonic Cerebrospinal Fluid Increases Neurogenic Activity in the Brain Ventricular-Subventricular Zone of Adult Mice. Front Neuroanat. 2017 Dec 19;11:124. doi: 10.3389/fnana.2017.00124. eCollection 2017.
- Eid L, Lachance M, Hickson G, Rossignol E. Ex Utero Electroporation and Organotypic Slice Cultures of Embryonic Mouse Brains for Live-Imaging of Migrating GABAergic Interneurons. J Vis Exp. 2018 Apr 20;(134):57526. doi: 10.3791/57526.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 23DD12
- 344434 (Outro identificador: IRAS Number)
- Z6364106/2024/08/97 (Outro identificador: UCL Data Protection registration number)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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