Fosfori-31-spektroskopia fosfaattia diabeteksen mukaan (Phos-ATP)

Fosfaattia diabetes määritetään virtsan fosfaatin tuhlauksella heikentyneen putkimaisen imeytymisen vuoksi. Se voidaan luokitella joko geneettisen tai hankitun alkuperän perusteella. Krooninen hypofosfatemia aiheuttaa rikit lapsilla, mikä johtaa kasvuhäiriöihin, luun muodonmuutoksiin ja luun kipuun. Aikuisilla se johtaa osteomalaciaan, pseudofractureihin, samoin kuin lihaksen väsymykseen ja heikkouteen rasituksen aikana.

X-kytketty hypofosfatemia (XLH) on yleinen syy perinnöllisille nivelille, jotka on kytketty munuaisten fosfaattien menetykseen kohonneista FGF23-tasoista, jotka johtuvat useimmiten PHEX-mutaatioista (fosfaattia säätelevä endopeptidaasi X-kytketty) geeni. Kliiniset tutkimukset ovat jo osoittaneet merkittäviä parannuksia XLH-potilaiden elämänlaadussa anti-FGF23-vasta-aineen, burosumabin, hyväksynnän jälkeen.

On kuitenkin muitakin syitä fosfaattia diabetekseen, kuten tuumorin aiheuttama osteomalacia (TIO), proksimaaliset tubulopatiot (Den-tauti, kystinoosi) tai mutaatiot NPT2A/c.

Kuten edellä on kuvattu, fosfaattia diabetespotilaat ilmoittavat luukipuista ja muuttuvan lihasten väsymyksestä taustalla olevasta syystä riippuen. Nämä oireet voivat vaikuttaa merkittävästi elämänlaatuun rajoittamalla fyysistä toimintaa jo varhain. Tavanomaisista elämänlaadun kyselylomakkeista puuttuu kuitenkin usein spesifisyys näiden oireisiin liittyvien vajaatoimintojen arvioimiseksi tarkasti. Tällä hetkellä meiltä puuttuu objektiivisia biomarkkereita, jotka voivat kvantitatiivisesti arvioida subkliinisiä aineenvaihdunnan poikkeavuuksia näiden potilaiden lihastasolla.

Eläinmallien ja prekliinisten tutkimusten erilaiset tiedot viittaavat siihen, että seerumin fosfaattitasojen, solunsisäisen fosfaatin (PI), ATP -tuotannon ja muuttuneen lihasten aineenvaihdunnan välillä on suoria yhteyksiä. Lihaskudos vaatii energiaa, pääasiassa ATP -hydrolyysistä. ATP syntetisoidaan mitokondrioiden oksidatiivisella fosforylaatiolla, jota säätelee solunsisäiset fosfaattipitoisuudet.

Viidellä XLH -potilaalla vanhemmat tutkimukset vertasivat solunsisäistä PI -tasoa viiden terveen kontrollin tasoon ja osoittivat PI: n laskua ilman solunsisäisen ATP: n muutosta. Smith et ai. löysivät ATP -pitoisuudet normaalin alarajassa levossa, kun taas Pesta et ai. ilmoittivat lihasten ATP -pitoisuuden vähenemisen hypofosfateemisissa hiirissä, jotka normalisoitiin seerumin fosfaattitasojen korjaamisen jälkeen.

Kaksi viimeaikaista tutkimusta, joissa käytettiin 31-fosforimagneettiresonanssispektroskopiaa (31p-MRS), eivät osoittaneet muutosta solunsisäisillä ATP-tasoissa XLH-potilailla, sekä ennen lihasten aktiivisuutta että burosumabihoidon jälkeen. Nämä tutkimukset tehtiin kuitenkin levossa. Potilaiden pääkysymys on kuitenkin fyysinen aktiivisuus, koska elämänlaadun heikkenemiset alkavat usein päivittäisten fyysisten tehtävien rajoituksista. Lisäksi nykyisiä tietoja ei ole saatavana solunsisäisillä PI- tai ATP -tasoilla muissa fosfaattidiobeteksen muodoissa.

Nämä parametrit voidaan mitata in vivo, ei-invasiivisesti, käyttämällä 31p-MRS: ää. Tässä tekniikassa käytetään standardi 3T MRI -skanneria, joka on varustettu monisoluisella kelalla fosforin havaitsemiseksi protonien sijasta. Sen avulla ATP-, PI- ja fosfokreatiinipitoisuudet mitataan 2 minuutin välein ja 45 sekunnissa. Menettely ei ole säilyttämätön, ei vaadi kontrastin injektiota ja keskittyy potilaan jalkaan, mikä tarkoittaa, että koko kehon ei tarvitse olla MRI-skannerin sisällä.

Lisäksi FGF23-välitteisessä fosfaattikasvossa kalsitriolin tukahduttaminen johtaa reniini-angiotensiini-alosteronijärjestelmään (RAAS) aktivointiin ja verenpainetauti. Sitä vastoin proksimaaliset tubulopatiot aiheuttavat suolan tuhlausta. Kolmas natriumlokero (ei-o-osmoottisesti aktiivinen natrium, joka on varastoitu ihonalaiseen ja lihaskudokseen) voidaan arvioida ei-invasiivisesti käyttämällä 23NA-MRI (natrium-23 MRI), joka käyttää myös 3T (3 TESLA) MRI-skanneria ja moniympärististä kelaa natriumsignaalien havaitsemiseksi samoissa olosuhteissa kuin 31P-MRS.

XLH -potilailla on myös selkeä metabolinen profiili, jolla on lisääntynyt liikalihavuus, verenpaine, vasemman kammion hypertrofia ja kohonneet virtsahappotasot.

Tutkimuksemme tavoitteena on mitata kvantitatiivisesti lihaksensisäistä ATP: tä, solunsisäistä fosfaattia (PI), solunsisäistä pH: ta ja fosfokreatiinia sekä ennen liikuntaa että sen aikana potilailla, joilla on fosfaattia diabetes. Tutkimuksen tavoitteena on myös karakterisoida näiden potilaiden mitokondriaalinen ja metabolinen profiili ja arvioida näiden häiriöiden ei-osmoottisesti aktiivinen kolmas natriumosasto.