Phosphor-31-spektroskopi i phosphatdiabetes (Phos-ATP)

Fosfatdiabetes defineres ved urinfosfatspilning på grund af nedsat rørformet reabsorption. Det kan klassificeres baseret på enten en genetisk eller erhvervet oprindelse. Kronisk hypophosphatemia forårsager raket hos børn, hvilket fører til vækstforstyrrelser, knoglemirititeter og knoglesmerter. Hos voksne resulterer det i osteomalacia, pseudofrakturer samt muskeltræthed og svaghed under anstrengelse.

X-bundet hypophosphatemia (XLH) er en almindelig årsag til arvelige raket, der er knyttet til nyretab på grund af forhøjede FGF23-niveauer, oftest forårsaget af mutationer i phex (phosphatregulerende endopeptidase X-bundet) gen. Kliniske forsøg har allerede vist signifikante forbedringer i livskvaliteten for patienter med XLH efter godkendelsen af ​​anti-FGF23-antistoffet, burosumab.

Der er imidlertid andre årsager til phosphatdiabetes, såsom tumorinduceret osteomalacia (TIO), proximale tubulopatier (Dent-sygdom, cystinose) eller mutationer i NPT2A/C.

Som beskrevet ovenfor rapporterer patienter med fosfatdiabetes knoglesmerter og variabel muskeltræthed afhængigt af den underliggende årsag. Disse symptomer kan tidligt påvirke livskvaliteten ved at begrænse fysiske aktiviteter tidligt. Imidlertid mangler standard spørgeskemaer med kvalitet af livet ofte specificiteten til nøjagtigt at vurdere disse symptomrelaterede svækkelser. På nuværende tidspunkt mangler vi objektive biomarkører, der kvantitativt kan vurdere subkliniske metaboliske abnormiteter på muskelniveau hos disse patienter.

Forskellige data fra dyremodeller og prækliniske undersøgelser antyder direkte forbindelser mellem serumphosphatniveauer, intracellulært phosphat (PI), ATP -produktion og ændret muskelmetabolisme. Muskelvæv kræver energi, primært afledt af ATP -hydrolyse. ATP syntetiseres via mitokondrisk oxidativ phosphorylering, som reguleres af intracellulære phosphatniveauer.

Hos fem XLH -patienter sammenlignede ældre undersøgelser intracellulære PI -niveauer med dem fra fem sunde kontroller og viste et fald i PI uden ændring i intracellulær ATP. Smith et al. Fundet ATP -koncentrationer inden for den nedre normal grænse i hvile, mens Pesta et al. rapporterede et fald i muskel ATP -koncentration i hypophosphatemiske mus, som normaliseres efter korrigering af serumphosphatniveauer.

To nylige undersøgelser ved anvendelse af 31-fosformagnetisk resonansspektroskopi (31p-MR'er) viste ingen ændring i intracellulære ATP-niveauer hos XLH-patienter, både før muskelaktivitet og efter burosumab-behandling. Imidlertid blev disse undersøgelser udført i hvile. Alligevel ligger hovedspørgsmålet for patienter i fysisk aktivitet, da svækkelseskvalitet for livskvalitet ofte begynder med begrænsninger i daglige fysiske opgaver. Derudover er der ingen aktuelle data tilgængelige på intracellulære PI- eller ATP -niveauer i andre former for fosfatdiabetes.

Disse parametre kan måles in vivo, ikke-invasivt ved hjælp af 31p-MR'er. Denne teknik anvender en standard 3T MR -scanner udstyret med en multinuklear spole til at detektere fosfor i stedet for protoner. Det tillader, at ATP-, PI- og phosphocreatinkoncentrationer måles hvert 2. minut og 45 sekunder. Proceduren er ikke-bestrålende, kræver ingen kontrastinjektion og fokuserer på patientens ben, hvilket betyder, at hele kroppen ikke behøver at være inde i MR-scanneren.

I FGF23-medieret phosphatdiabetes fører calcitriol-undertrykkelse til renin-angiotensin-aldosteron-system (RAAS) aktivering og hypertension. I modsætning hertil forårsager proksimale tubulopatier salt spild. Det tredje natriumrum (ikke-osmotisk aktivt natrium opbevaret i subkutan og muskelvæv) kan vurderes ikke-invasivt ved hjælp af 23NA-MRI (natrium-23 MRI), som også bruger en 3T (3 Tesla) MRI-scanner og en multinukleær spole til at detektere natriumsignaler under de samme betingelser som 31p-MRS.

Patienter med XLH udviser også en tydelig metabolisk profil med en øget risiko for fedme, hypertension, venstre ventrikulær hypertrofi og forhøjede urinsyreniveauer.

Målet med vores undersøgelse er at kvantitativt måle intramuskulær ATP, intracellulær phosphat (PI), intracellulær PH og phosphocreatin både før og under træning hos patienter med phosphatdiabetes. Undersøgelsen sigter også mod at karakterisere mitokondrisk og metabolisk profil af disse patienter og vurdere det ikke-osmotisk aktive tredje natriumrum i disse lidelser.