Spektroskopie fosforus-31 u fosfátového diabetu (Phos-ATP)

Fosfátový diabetes je definován plýtváním močového fosfátu v důsledku zhoršené tubulární reabsorpce. Lze jej klasifikovat na základě genetického nebo získaného původu. Chronická hypofosfatémie způsobuje křižovatky u dětí, což vede k poruchám růstu, deformity kostí a bolesti kostí. U dospělých to má za následek osteomalacii, pseudofraktury, jakož i únavu a slabost svalů během námahy.

X-vázaná hypofosfatémie (XLH) je běžnou příčinou dědičných průchodů spojených se ztrátou renálního fosfátu v důsledku zvýšených hladin FGF23, nejčastěji způsobených mutacemi v genu Phex (fosfát regulující endopeptidázu X). Klinické studie již prokázaly významná zlepšení kvality života pacientů s XLH po schválení protilátky anti-FGF23, Burosumab.

Existují však i jiné příčiny fosfátového diabetu, jako je osteomalacie vyvolaná nádorem (TIO), proximální tubulopatie (onemocnění DENT, cystinóza) nebo mutace v NPT2A/C.

Jak je popsáno výše, pacienti s fosfátem diabetes uvádějí bolest kostí a variabilní únavu svalů v závislosti na základní příčině. Tyto příznaky mohou významně ovlivnit kvalitu života omezením fyzických aktivit brzy. Standardní dotazníky kvality života však často postrádají specifičnost k přesnému posouzení těchto poruch souvisejících s příznaky. V současné době nám chybí objektivní biomarkery, které mohou kvantitativně posoudit subklinické metabolické abnormality na svalové úrovni u těchto pacientů.

Různé údaje ze zvířecích modelů a předklinických studií naznačují přímé vazby mezi hladinami fosfátu v séru, intracelulárním fosfátem (PI), produkcí ATP a změnou metabolismu svalů. Svalová tkáň vyžaduje energii, primárně odvozenou z hydrolýzy ATP. ATP je syntetizována pomocí mitochondriální oxidační fosforylace, která je regulována hladinami intracelulárního fosfátu.

U pěti pacientů s XLH porovnávaly starší studie intracelulární hladiny PI s hladinami pěti zdravých kontrol a vykazovaly pokles PI bez změny intracelulárního ATP. Smith et al. zjistili koncentrace ATP v dolní hranici normálního v klidu, zatímco Pesta et al. uvedli snížení koncentrace svalové ATP u hypofosfathemických myší, které se po korekci hladin fosfátu v séru normalizovaly.

Dvě nedávné studie využívající magnetickou rezonanční spektroskopii 31-fosforu (31P-MRS) neprokázaly žádnou změnu intracelulárních hladin ATP u pacientů s XLH, a to jak před svalovou aktivitou, tak po léčbě burosumabem. Tyto studie však byly provedeny v klidu. Hlavní problém pro pacienty však spočívá ve fyzické aktivitě, protože zhoršení kvality života často začínají omezeními každodenních fyzických úkolů. Kromě toho nejsou k dispozici žádná současná data o intracelulárních hladinách PI nebo ATP v jiných formách fosfátového diabetu.

Tyto parametry lze měřit in vivo, neinvazivně, pomocí 31p-MRS. Tato technika využívá standardní 3T MRI skener vybavený multinukleární cívkou k detekci fosforu namísto protonů. Umožňuje měření koncentrací ATP, PI a fosfocreatinu každé 2 minuty a 45 sekund. Postup není ozáření, nevyžaduje injekci kontrastu a zaměřuje se na nohu pacienta, což znamená, že celé tělo nemusí být uvnitř skeneru MRI.

Navíc v FGF23 zprostředkovaném fosfátovém diabetu vede potlačení kalcitriolu k aktivaci a hypertenzi systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS). Naproti tomu proximální tubulopatie způsobují plýtvání solí. Třetí kompartment sodíku (neosmoticky aktivní sodík skladovaný v subkutánní a svalové tkáni) může být hodnocen neinvazivně pomocí 23NA-MRI (MRI sodíku-23 MRI), který také používá 3T (3 Tesla) MRI skeneru a skener sodíku jako 31p-MR.

Pacienti s XLH také vykazují zřetelný metabolický profil se zvýšeným rizikem obezity, hypertenze, hypertrofie levé komory a zvýšené hladiny kyseliny močové.

Cílem naší studie je kvantitativně měřit intramuskulární ATP, intracelulární fosfát (PI), intracelulární pH a fosfocreatin jak před a během cvičení u pacientů s diabetem fosfátu. Cílem studie je také charakterizovat mitochondriální a metabolický profil těchto pacientů a posoudit neosmoticky aktivní třetí kompartment sodíku u těchto poruch.