Phosphor-31-Spektroskopie in Phosphatdiabetes (Phos-ATP)

Phosphatdiabetes wird durch Phosphat -Urin -Phosphat aufgrund einer beeinträchtigten röhrenförmigen Reabsorption definiert. Es kann basierend auf einem genetischen oder erworbenen Ursprung eingestuft werden. Eine chronische Hypophosphatämie verursacht Rachitis bei Kindern, was zu Wachstumsstörungen, Knochendeformitäten und Knochenschmerzen führt. Bei Erwachsenen führt dies zu Osteomalazie, Pseudofrakturen sowie Muskelermüdung und Schwäche während der Anstrengung.

X-Brenn-Hypophosphatämie (XLH) ist eine häufige Ursache für erbliche Rachitis, die mit dem Nierenphosphatverlust aufgrund erhöhter FGF23-Spiegel verbunden sind, die am häufigsten durch Mutationen im Phosphat (Phosphat regulieren das Endopeptidase x-verknüpfte) Gen. Klinische Studien haben bereits signifikante Verbesserungen der Lebensqualität von Patienten mit XLH nach Zulassung des Anti-FGF23-Antikörpers Burosumab gezeigt.

Es gibt jedoch andere Ursachen von Phosphatdiabetes, wie z.

Wie oben beschrieben, melden Patienten mit Phosphatdiabetes in Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Ursache Knochenschmerzen und variable Muskelermüdung. Diese Symptome können die Lebensqualität erheblich beeinflussen, indem sie die körperlichen Aktivitäten frühzeitig einschränken. Die Standardqualität der Lebensqualität fehlt jedoch häufig die Spezifität, diese symptombedingten Beeinträchtigungen genau zu bewerten. Gegenwärtig fehlen uns objektive Biomarker, die bei diesen Patienten die subklinischen Stoffwechselanomalien auf der Muskelebene quantitativ bewerten können.

Verschiedene Daten aus Tiermodellen und präklinischen Studien legen direkte Zusammenhänge zwischen Serumphosphatspiegeln, intrazellulärem Phosphat (PI), ATP -Produktion und veränderter Muskelstoffwechsel nahe. Muskelgewebe erfordert Energie, die hauptsächlich aus der ATP -Hydrolyse abgeleitet wird. ATP wird durch mitochondriale oxidative Phosphorylierung synthetisiert, die durch intrazelluläre Phosphatspiegel reguliert wird.

Bei fünf XLH -Patienten verglichen ältere Studien intrazelluläre PI -Spiegel mit denen von fünf gesunden Kontrollpersonen und zeigten eine Abnahme der PI ohne eine Veränderung des intrazellulären ATP. Smith et al. fanden ATP -Konzentrationen innerhalb der unteren Grenze von Normal in Ruhe, während Pesta et al. berichteten über eine Abnahme der Muskel -ATP -Konzentration bei hypophosphatemischen Mäusen, die sich nach Korrektur der Serumphosphatspiegel normalisierten.

Zwei neuere Studien mit 31-Phosphor-Magnetresonanzspektroskopie (31p-MRs) zeigten keine Änderung der intrazellulären ATP-Spiegel bei XLH-Patienten, sowohl vor der Muskelaktivität als auch nach der Burosumab-Behandlung. Diese Studien wurden jedoch in Ruhe durchgeführt. Das Hauptproblem für Patienten liegt jedoch in körperlicher Aktivität, da Beeinträchtigungen der Lebensqualität häufig mit Einschränkungen bei den täglichen körperlichen Aufgaben beginnen. Darüber hinaus sind keine aktuellen Daten zu intrazellulären PI- oder ATP -Spiegeln in anderen Formen von Phosphatdiabetes verfügbar.

Diese Parameter können in vivo nicht invasiv unter Verwendung von 31p-MRs gemessen werden. Diese Technik verwendet einen Standard -3T -MRT -Scanner, der mit einer mehrkernigen Spule ausgestattet ist, um Phosphor anstelle von Protonen nachzuweisen. ATP-, PI- und Phosphokreatinkonzentrationen können alle 2 Minuten und 45 Sekunden gemessen werden. Das Verfahren ist nicht bestrahlend, erfordert keine Kontrastinjektion und konzentriert sich auf das Bein des Patienten, was bedeutet, dass der gesamte Körper nicht im MRT-Scanner liegt.

Zusätzlich führt bei FGF23-vermittelter Phosphat-Diabetes die Calcitriol-Unterdrückung zu einer Aktivierung und Bluthochdruck-Aktivierung von Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systemen (RAAS). Im Gegensatz dazu verursachen proximale Tubulopathien Salzverschwendung. Das dritte Natriumkompartiment (nicht asmotisch aktives Natrium, das in subkutanem und Muskelgewebe gespeichert ist) kann unter Verwendung von 23NA-MRI (Natrium-23-MRT) nicht invasiv bewertet werden, bei dem auch ein 3T (3 Tesla) MRT-Scanner und eine multinukleare Spalte unter den gleichen Bedingungen wie 31P-MRS erfasst werden.

Patienten mit XLH weisen auch ein ausgeprägtes Stoffwechselprofil mit einem erhöhten Risiko für Fettleibigkeit, Hypertonie, linksventrikuläre Hypertrophie und erhöhte Harnsäurespiegel auf.

Ziel unserer Studie ist es, intramuskuläre ATP, intrazelluläre Phosphat (PI), intrazelluläre pH und Phosphokreatin sowohl vor als auch während des Trainings bei Patienten mit Phosphatdiabetes quantitativ zu messen. Die Studie zielt auch darauf ab, das mitochondriale und metabolische Profil dieser Patienten zu charakterisieren und das nicht asmotisch aktive dritte Natriumkompartiment bei diesen Störungen zu bewerten.