Spettroscopia fosforo-31 nel diabete fosfato (Phos-ATP)

Il diabete del fosfato è definito mediante spreco di fosfato urinario a causa di riassorbimento tubulare alterato. Può essere classificato in base a un'origine genetica o acquisita. L'ipofosfatemia cronica provoca rachiti nei bambini, portando a disturbi della crescita, deformità ossee e dolore osseo. Negli adulti, si traduce in osteomalacia, pseudofrature, nonché affaticamento muscolare e debolezza durante lo sforzo.

L'ipofosfatemia legata all'X (XLH) è una causa comune di rachit ereditari legati alla perdita di fosfato renale a causa di livelli elevati di FGF23, più spesso causati da mutazioni nel gene phex (fosfato che regola il gene endopeptidasi X). Gli studi clinici hanno già dimostrato miglioramenti significativi nella qualità della vita dei pazienti con XLH in seguito all'approvazione dell'anticorpo anti-FGF23, Burosumab.

Tuttavia, ci sono altre cause di diabete fosfato, come l'osteomalacia indotta da tumore (TIO), le tubulopatie prossimali (malattia da ammaccatura, cistinosi) o mutazioni in NPT2A/C.

Come descritto sopra, i pazienti con diabete fosfato riportano dolore osseo e affaticamento muscolare variabile a seconda della causa sottostante. Questi sintomi possono avere un impatto significativo sulla qualità della vita limitando le attività fisiche all'inizio. Tuttavia, i questionari standard di qualità della vita spesso mancano della specificità per valutare accuratamente queste menomazioni legate ai sintomi. Al momento, ci mancano biomarcatori oggettivi che possono valutare quantitativamente anomalie metaboliche subcliniche a livello muscolare in questi pazienti.

Vari dati provenienti da modelli animali e studi preclinici suggeriscono collegamenti diretti tra livelli sierici di fosfato, fosfato intracellulare (PI), produzione di ATP e alterato metabolismo muscolare. Il tessuto muscolare richiede energia, derivata principalmente dall'idrolisi ATP. L'ATP è sintetizzato mediante fosforilazione ossidativa mitocondriale, che è regolata dai livelli di fosfato intracellulare.

In cinque pazienti con XLH, gli studi più vecchi hanno confrontato i livelli di PI intracellulare con quelli di cinque controlli sani e hanno mostrato una diminuzione del PI senza un cambiamento nell'ATP intracellulare. Smith et al. trovate concentrazioni di ATP nel limite inferiore del normale a riposo, mentre Pesta et al. ha riportato una diminuzione della concentrazione di ATP muscolare nei topi ipofosfatemici, che normalizzava dopo aver corretto i livelli sierici di fosfato.

Due studi recenti che utilizzano la spettroscopia di risonanza magnetica a 31 fosforo (31P-MR) non ha mostrato alcun cambiamento nei livelli di ATP intracellulare nei pazienti con XLH, sia prima dell'attività muscolare che dopo il trattamento con burosumab. Tuttavia, questi studi sono stati condotti a riposo. Tuttavia, il problema principale per i pazienti risiede nell'attività fisica, poiché le menomazioni della qualità della vita spesso iniziano con limiti nei compiti fisici quotidiani. Inoltre, non sono disponibili dati attuali sui livelli di PI intracellulare o ATP in altre forme di diabete fosfato.

Questi parametri possono essere misurati in vivo, non invasivamente, usando 31P-MRS. Questa tecnica impiega uno scanner MRI 3T standard dotato di una bobina multinucleare per rilevare il fosforo anziché i protoni. Permette di misurare le concentrazioni di ATP, PI e fosfocreatina ogni 2 minuti e 45 secondi. La procedura non è irradiante, non richiede iniezione di contrasto e si concentra sulla gamba del paziente, il che significa che l'intero corpo non deve essere all'interno dello scanner MRI.

Inoltre, nel diabete fosfato mediato da FGF23, la soppressione del calcitriolo porta all'attivazione e all'ipertensione del sistema di renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Al contrario, le tubulopatie prossimali causano spreco di sale. Il terzo compartimento di sodio (sodio non osmoticamente attivo immagazzinato nel tessuto sottocutaneo e muscolare) può essere valutato in modo non invasivo usando 23NA-MRI (MRI di sodio-23), che utilizza anche uno scanner 3T (3 Tesla) e uno scanner multinucleare per rilevare i segnali di sodio nelle stesse condizioni di 31P-MRS.

I pazienti con XLH presentano anche un profilo metabolico distinto, con un aumentato rischio di obesità, ipertensione, ipertrofia ventricolare sinistra e livelli elevati di acido urico.

L'obiettivo del nostro studio è di misurare quantitativamente l'ATP intramuscolare, il fosfato intracellulare (PI), il pH intracellulare e la fosfocreaina sia prima che durante l'esercizio fisico in pazienti con diabete fosfato. Lo studio mira anche a caratterizzare il profilo mitocondriale e metabolico di questi pazienti e valutare il compartimento del terzo sodio non osmoticamente attivo in questi disturbi.