Neurorehabilitaatio tajunnan häiriöistä kärsivillä potilailla: Moniulotteinen ambispektiivinen tutkimus yksittäisten ja yhdistettyjen lähestymistapojen vaikutuksesta

Protokolla perustuu vakavan hankittua aivovammaa sairastavien potilaiden lisääntyneeseen selviytymiseen teho­hoidon kehityksen ansiosta, mikä on johtanut pitkittyneeseen tietoisuuden häiriöön (DOC) ja merkittävään sosioekonomiseen taakkaan, mukaan lukien elinikäiset hoitokustannukset, jotka joidenkin arvioiden mukaan ylittävät miljoona euroa. Tässä yhteydessä neurorehabilitointi käsitetään moniulotteiseksi prosessiksi, joka kohdistuu virikkeellisyyteen, tietoisuuteen, motorisiin ja kognitiivisiin toimintoihin, kommunikaatioon sekä autonomiaan, ja tutkimus esittää, että strukturoidun aistinvaraisen ärsykkeen yhdistäminen ei-invasiiviseen aivostimulaatioon ja teknologisesti avustettuun kommunikaatioon voi parantaa jäämäaivojen plastisuutta ja toiminnallista toipumista enemmän kuin perinteiset konservatiiviset lähestymistavat. Perustelussa korostetaan, että DOC:n arviointi, joka perustuu yksinomaan havaittaviin käyttäytymisreaktioihin, on altis väärälle luokittelulle, mikä korostaa edistyneiden neurofysiologisten, neurokuvantamisen ja biologisten merkkiaineiden integroinnin tärkeyttä jäämätietoisuuden tarkempaan mittaamiseen ja hoidon aiheuttamien muutosten seurantaan.

Intervention näkökulmasta protokolla yksityiskohtaa joukon ei-invasiivisia hoitomuotoja: multimodaalinen aistinvärinen ärsyke (SS) koostuu toistuvista, yksinkertaisista, emotionaalisesti merkittävistä tai autobiografisista ärsykkeistä, jotka toimitetaan kuulo-, näkö-, tunto- ja hajuaistin kanavien kautta ja joita voidaan antaa yksittäin tai yhdistelminä virikkeellisyyden ja käyttäytymisreagoivuuden parantamiseksi. Silmänseurantaa hyödyntävät kommunikaatioapujärjestelmät (AAC) mahdollistavat "aktiivisen" aistinvaraisen ärsykkeen yhdistämällä visuaaliset ja auditiiviset ärsykkeet porrastettuihin tehtäviin, joiden suoritus päätellään okulomotorisesta käyttäytymisestä, tarjoten näin sekä diagnostista tietoa kognitiivisista kyvyistä että mahdollisuuksia strukturoituun vuorovaikutukseen ympäristön kanssa. tDCS esitellään matalaintensiteettisenä tasavirta­tekniikkana, jota toistuvasti käytetään lepotilan kalvojen polarisaation ja verkostoyhteyksien modulointiin, ja jolla on etuja toistuvan TMS:n verrattuna turvallisuuden, logistisen yksinkertaisuuden sekä pidempiaikaisten neuromodulaatio­vaikutusten mahdollisuuden suhteen; TMS esitetään täydentävänä, fokaalina elektromagneettisen stimulaation menetelmänä, joka kohdistuu tietoisuuden kannalta merkittäviin aivokuorialueisiin.

Protokolla kiinnittää merkittävää huomiota biomarkkereihin ja mekanistisiin mittareihin, erityisesti neurofilamenttiproteiinien rooliin aksonien eheyden ja neuroaksonaalisen vaurion indikaattoreina. Neurofilamentti-ketjun (NfL) suhteellisen spesifisyyden vuoksi verrattuna perinteisiin merkkiaineisiin, kuten neuroni-spesifiseen enolaasiin, S-100B:hen ja gliaalis-säikeiseen happoon proteiiniin, se sisällytetään keskeisenä biokemiallisena lopputuloksena, mitattuna rutiinikliinisistä verinäytteistä otetuista laskimoverinäytteistä mahdollistaen minimaalisesti invasiivisen pitkittäisseurannan. Tutkimuksen tavoitteena on paitsi tutkia NfL:ää pitkän aikavälin neurologisen ennusteen indikaattorina, myös dynaamisena hoidon vaikutuksen merkkiaineena, olettaen, että vastaajat osoittavat seerumin NfL:n vähenemistä, joka vastaa lievennettyä jatkuvaa aksonivauriota.

Neurofysiologiset tallennusprotokollat on suunniteltu tallentamaan sekä spontaania että ärsykkeeseen sidottua aivotoimintaa tietoisuuden ja plastisuuden korrelaatteina. EEG- ja korkearesoluutioisen EEG-tallenteet suoritetaan tyypillisesti sängynpäässä standardoiduissa ympäristöolosuhteissa (säätövalaistus, mahdollinen silmälappujen käyttö artefaktien vähentämiseksi), ja käsittelyputket sisältävät kanavakohtaisen normalisoinnin, ylipäästösuodatuksen hitaiden artefaktien, kuten hengityksen, poistamiseksi sekä alipäästösuodatuksen korkeataajuuksisen kohinan vähentämiseksi. Perinteisten spektrianalyysien lisäksi tutkimus keskittyy tapahtumaan liittyviin potentiaaleihin, jotka johdetaan paradigmoista, kuten auditiivisesta outoja-ärsykkeestä, jossa harvinaiset poikkeavat äänet useiden standardiäänten joukossa herättävät P300-vasteita, jotka on osoitettu erottavan diagnostisia alaryhmiä ja jotka voivat indikoida jäämätietoisen käsittelyn merkittävistä ärsykkeistä, mukaan lukien oman nimen ääneen lausumiseen.

Autonomiset ja okulomotoriset mittarit täydentävät EEG:tä lisänäkyminä virikkeellisyyteen ja tiedonkäsittelyyn. Sydämen seuranta tuottaa indeksejä, kuten sykkeen ja sykevaihtelun, jotka voivat heijastaa autonomista tasapainoa ja reagoivuutta, kun taas ihon johtavuusvasteet kvantifioivat sympaattisen aktivaation vastauksena aistinvaraisiin tapahtumiin. Silmänseurantalaitteiden tallentamat mittarit sisältävät kiinnityksen keston ja lukumäärän, sakkadien viiveen, amplitudin ja nopeuden, katseen tarkkuuden sekä jakautumat ennalta määriteltyihin kiinnostusalueisiin, mahdollistaen hienojakoisen karakterisoinnin visuaalisesta tutkimisesta ja mahdollisista tavoitteellisen huomion tai käskyjen seuraamisen merkeistä potilailla, joilla on vakavasti rajoitettu motorinen tuotos.

Neurokuvantamisen puolella protokolla hyödyntää kattavaa rakenteellisten ja toiminnallisten menetelmien sarjaa, jotka hankitaan pääasiassa 1,5T MRI-järjestelmällä, joka on varustettu 32-kanavaisella pääkäämillä. Vakioprotokolla koostuu korkearesoluutioisesta kolmiulotteisesta T1-painotetusta kuvauksesta nopealla kenttä-echosekvenssillä, korkearesoluutioisesta T2-painotetusta kuvauksesta turbo spin-echolla, diffuusiopainotetusta kuvauksesta useilla diffuusio-gradienttisuunnilla ja kaksoisfaasikoodauksella suskeptibiliteetin korjaamiseksi sekä saatavilla ollessa toiminnallisesta MRI:sta tehtävä- tai ärsykeaiheutuneiden aktivaatiokuvioiden arvioimiseksi. Lisäanalyysit sisältävät PET:ää aivojen glukoosimetabolian kvantifiointiin sekä VBM:ää ja pintapohjaista morfometriaa (esim. FreeSurferillä) aivokuoren paksuuden, pinta-alan ja ala-aivorungon tilavuuksien mittaamiseksi; esikäsittely käyttää työkaluja, kuten SPM- ja VBM-työkaluja vinoudenkorjauksella, kudosten segmentoinnilla ja jäykällä rekisteröinnillä MNI-avaruuteen soveltaen harmaan aineen kynnysarvoja osittaisen tilavuusvaikutusten lieventämiseksi.

Tilastollinen analyysisuunnitelma toteuttaa ambispektiivisen suunnittelun karakterisoimalla ensin tutkimusväestön sopivilla kuvaavilla tilastoilla stratifioituna altistumistyypin ja etiologian mukaan, sitten mallintamalla hoitovaikutukset käsitellen tiukasti sekoittavia tekijöitä ja heterogeenisyyttä. Ensisijaista päätepistettä varten logistiset mallit sisältävät kliinisesti perusteltuja kovariaatteja ja voivat sisältää vuorovaikutustermejä arvioimaan vaikutusten ajallista yhdenmukaisuutta retrospektiivisissä ja prospektiivisissa kohorteissa; taipumuspistemenetelmät määritellään kovariaattitasapainon parantamiseksi diagnostiikoilla niiden riittävyyden dokumentoimiseksi. Pitkittäis- ja jatkuville lopputuloksille sekoitettujen vaikutusten mallit huomioivat yksilön sisäisen korrelaation ja sallivat satunnaiset vakiotermit sekä sopivin osin satunnaiset kulmakertoimet yksilöllisten toipumiskäyrien tallentamiseksi, kun taas joustava annos-vastesuhdemallinnus on suunniteltu tunnistamaan kliinisesti merkittäviä kynnysarvoja tai kyllästymisvaikutuksia hoitojen intensiteetissä.

Suunnitelma puuttuville tiedoille, moninaisuudelle ja robustisuudelle heijastaa aikomusta noudattaa nykyaikaisia standardeja havainnollisessa kliinisessä tutkimuksessa. Useita ketjuyhtälöitä hyödyntävää imputaatiota ehdotetaan satunnaisesti puuttuvien tietojen oletuksella, imputaatiomalleihin sisällyttäen altistumiset, lopputulokset ja keskeiset ennustajat, ja protokolla määrää herkkyysanalyysit arvioimaan poikkeamien vaikutusta tästä oletuksesta, mukaan lukien täydellisten tapausten analyysit ja äärimmäisten tapausten imputaatiostrategiat vastaajaluokitukselle. Moninaisuutta lukuisissa toissijaisissa ja tutkivissa päätepisteissä hallitaan väärän löydöksen korjauksella Benjamini-Hochberg-menetelmällä säilyttäen perinteinen kaksisuuntainen alfa 0,05, ja tutkivat alaryhmä- ja väärän luokittelun robustisuusanalyysit tutkivat vaikutuksen muuntumista etiologian, lähtövaikeusasteen, vamman jälkeisen aikaikkunan sekä mahdollisen altistumisen väärän luokittelun perusteella.

Eettiset ja hallinnolliset osiot määrittelevät, että kaikki tiedot pseudonymisoidaan yksilöllisillä numeerisilla tutkimuskoodeilla, linkitysavain tallennettuna erillään turvallisessa arkistossa, johon pääsevät vain valtuutetut tutkimushenkilöt. Tietoon perustuva suostumus (suullinen ja kirjallinen) saadaan huoltajilta tai laillisilta edustajilta ennen tietojen keräämistä prospektiivisessa kohortissa, kun taas aiemmin kerättyjä kliinisiä tietoja tavoitettavissa olevista tai kuolleista potilaista retrospektiivisessa kohortissa voidaan käyttää pseudonymisoituna. Tutkimus ei esittele lisädiagnostiikkamenetelmiä tai hoitotoimenpiteitä vakiohoidon ulkopuolella, ei aiheuta lisäkustannuksia tai ulkoista rahoitusta, ei tarjoa taloudellista korvausta tutkijoille ja nojautuu olemassa olevaan instituution vakuutukseen, julkaisusuunnitelmat määrittäen tekijänoikeuden tutkimuksen suunnitteluun, tietojen keräämiseen, analyysiin ja käsikirjoituksen valmisteluun merkittävästi osallistumisen perusteella.