| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Osteogenesis imperfecta (OI) | | Osteogenesi imperfetta | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | | Brittle bone syndrome | | Sindrome delle ossa fragili | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 | | E.1.2 | Level | PT | | E.1.2 | Classification code | 10031243 | | E.1.2 | Term | Osteogenesis imperfecta | | E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | Phase II: Identify a setrusumab dosing strategy in subjects with OI
Phase III: Evaluate the effect of setrusumab vs placebo on reduction in fracture rate
| Fase II: Identificare una strategia posologica di setrusumab nei soggetti affetti da OI
Fase III: Valutare l’effetto di setrusumab rispetto al placebo sulla riduzione della percentuale di fratture | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | Phase II:
- Evaluate the pharmacokinetics (PK) of setrusumab doses in subjects with OI
- Determine the pharmacodynamic (PD) effects of setrusumab on bone formation and turnover markers
- Evaluate the effect of setrusumab vs placebo on lumbar spine bone mineral density (BMD)
- Evaluate the safety profile of setrusumab for the treatment of subjects with OI
- Evaluate the immunogenicity of setrusumab for the treatment of subjects with OI
Phase III:
- Evaluate the effect of setrusumab vs placebo on fracture rate reduction
- Evaluate the effect of setrusumab vs placebo on lumbar spine BMD
- Evaluate the effect of setrusumab vs placebo on health-related quality of life, including physical health status
- Assess the safety profile of setrusumab
- Evaluate the immunogenicity of setrusumab for the treatment of subjects with OI | Fase II:
- Valutare la PK delle dosi di setrusumab in soggetti con OI
- Determinare gli effetti PD di setrusumab sui marcatori di turnover e formazione ossea
- Valutare l’effetto di setrusumab rispetto al placebo sulla BMD della colonna vertebrale
- Valutare il profilo di sicurezza di setrusumab per il trattamento di soggetti con OI
- Valutare l’immunogenicità di setrusumab per il trattamento di soggetti con OI
Fase III:
- Valutare l’effetto di setrusumab rispetto al placebo sulla riduzione della percentuale di fratture
- Valutare l’effetto di setrusumab rispetto al placebo sulla BMD della colonna vertebrale
- Valutare l’effetto di setrusumab rispetto al placebo sulla qualità della vita correlata alla salute, incluso lo stato di salute fisica
- Valutare il profilo di sicurezza di setrusumab
- Valutare l’immunogenicità di setrusumab per il trattamento di soggetti con OI | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | 1. Males and females 5 to < 26 years of age at time of informed consent
2. Confirmed diagnosis of OI Types I, III, or IV as confirmed by identification of genetic mutation in COL1A1 or COL1A2
3. >= 1 fracture in the past 12 months or >= 2 fractures in the past 24 months
4. Serum 25-hydroxyvitamin D >= 20 ng/mL at the Screening Visit. If 25-hydroxyvitamin D levels are below the normal range, assuming a subject meets all other eligibility requirements, the subject may be rescreened after a minimum of 14 days of vitamin D supplementation as directed by their treating physician
5. Willing to not receive bisphosphonate therapy during the study
6. From the period following informed consent to 60 days after the last dose of study drug, females of childbearing potential and fertile males must consent to use highly effective contraception. If female, agree not to become pregnant. If male, agree not to father a child or donate sperm
7. Willing and able to provide informed consent for subjects >= 18 years of age, or provide assent (if possible) and have a legally authorized representative provide informed consent, after the nature of the study has been explained and prior to any research-related procedures
8. Willing to provide access to prior medical records for the collection of historical radiographic data, fracture data, growth data, and disease history
9. Must, in the opinion of the Investigator, be willing and able to complete all aspects of the study, adhere to the study visit schedule, and comply with the assessments | 1.pazienti di sesso maschile o femminile da 5 a <26 anni di età al momento del consenso informato;
2.diagnosi confermata di OI di tipo I, III o IV confermata dall’identificazione della mutazione genetica in COL1A1 o COL1A2;
3.>=1 frattura negli ultimi 12 mesi o >=2 fratture negli ultimi 24 mesi;
4.25-idrossivitamina D sierica >=20 ng/ml alla Visita di screening. Se i livelli di 25-idrossivitamina D sono inferiori all’intervallo normale, presumendo che il soggetto soddisfi tutti gli altri requisiti di idoneità, il soggetto può essere riselezionato dopo almeno 14 giorni di integrazione di vitamina D come indicato dal medico curante;
5.disponibilità a non ricevere terapia con bifosfonati durante lo studio;
6.dal periodo successivo al consenso informato fino a 60 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio, le donne in età fertile e gli uomini in grado di procreare devono acconsentire all’utilizzo di metodi contraccettivi altamente efficaci come descritto nell’Appendice 2. Se il soggetto è di sesso femminile, deve acconsentire a non iniziare una gravidanza. Se il soggetto è di sesso maschile, deve acconsentire a non procreare né donare lo sperma;
7.disponibilità e capacità di fornire il consenso informato per soggetti di età >=18 anni o di fornire l’assenso (se possibile) e di ottenere il consenso informato di un rappresentante legale autorizzato, dopo che è stata spiegata la natura dello studio e prima di qualsiasi procedura correlata alla ricerca;
8.disponibilità di fornire l’accesso alle precedenti cartelle cliniche per la raccolta dei dati radiografici storici, dati sulle fratture, dati sulla crescita e anamnesi della malattia;
9.i pazienti devono, secondo il parere dello Sperimentatore, essere disposti e capaci di completare tutti gli aspetti dello studio, aderire al calendario delle visite dello studio e rispettare il piano delle valutazioni. | |
| E.4 | Principal exclusion criteria | 1. For Phase 2 subjects only, a history of major bone surgery within the previous 6 months prior to Screening or planned major bone surgery for new hardware placement for the first 3 months of the study
2. History of skeletal malignancies or bone metastases at any time
3. History of neural foraminal stenosis (except if due to scoliosis)
4. History of or uncontrolled concomitant diseases such as hypo/hyperparathyroidism, Paget’s disease, abnormal thyroid function, thyroid disease or other endocrine disorders or conditions that could affect bone metabolism such as Stage IV/V renal disease
5. Rickets or any skeletal condition (other than OI) leading to long-bone deformities and/or increased risk of fractures
6. History of stroke, myocardial infarction, TIA, or angina. Investigators should consider whether the potential benefits of treatment outweigh the potential risks in patients with other cardiovascular risk factors such as hypertension, hyperlipidemia, familial hyperlipidemia, family history of premature ischemic cardiovascular disease, smoking, diabetes mellitus, and metabolic syndrome.
7. Hypocalcemia, defined as serum calcium levels below the age-adjusted normal limits after a >= 4 hour fast
8. Estimated glomerular filtration rate =< 29 mL/min/1.73 m2
9. Prior treatment with the following:
a. Bisphosphonates use prior to Screening within a period that is at least the length of the dosing interval of bisphosphonate use (eg, >= 3 months off bisphosphonates if bisphosphonate dosing was every 3 months). The required time for being off bisphosphonates should not exceed 6 months (eg, patients who were dosed with bisphosphonates every 12 months can enroll if they have not received bisphosphonates within 6 months prior to Screening)
b. Teriparatide, growth hormone, or other anabolic or anti-resorptive medications within 6 months of Screening
c. Denosumab within 24 months of Screening
10. Documented alcohol and/or drug abuse within 12 months prior to dosing or evidence of such abuse as indicated by the laboratory results during the Screening assessments
11. Presence or history of any condition that, in the view of the Investigator, would interfere with participation, pose undue risk, or would confound interpretation of results
12. Known hypersensitivity to setrusumab or their excipients that, in the judgment of the Investigator, places the subject at increased risk for adverse effects
13. History of external radiation
14. Pregnant or breastfeeding or planning to become pregnant (self or partner) at any time during the study
15. Use of any investigational product (IP) or investigational medical device within 4 weeks or 5 half-lives of investigational drug (whichever is longer) prior to Screening, or during the study (per discretion of the Investigator in consultation with the Medical Monitor)
16. Concurrent participation in another clinical study without prior approval from the Investigator in consultation with the Medical Monitor | 1.solo per i soggetti della fase II, un’anamnesi di intervento di chirurgia dei tratti ossei maggiore entro i 2 mesi precedenti lo Screening o intervento di chirurgia dei tratti ossei maggiore programmato per inserimento di nuovo impianto per i primi 3 mesi dello studio;
2.anamnesi di neoplasie maligne scheletriche o metastasi ossee in qualsiasi momento;
3.anamnesi di stenosi foraminale neurale (salvo se dovuta a scoliosi);
4.anamnesi di o malattie concomitanti non controllate come ipo/iperparatiroidismo, malattia di Paget, funzione tiroidea anormale, malattia tiroidea o altri disturbi endocrini o condizioni che potrebbero avere effetti sul metabolismo osseo come malattia renale di stadio IV/V;
5.rachitismo o qualsiasi patologia scheletrica (diversa dall’OI) che comporta deformità delle ossa lunghe e/o aumento del rischio di fratture;
6.anamnesi di ictus, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio o angina. Gli Sperimentatori devono valutare se i potenziali benefici del trattamento superano i potenziali rischi in pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolari come ipertensione, iperlipidemia, iperlipidemia familiare, anamnesi familiare di malattia cardiovascolare ischemica prematura, fumo, diabete mellito e sindrome metabolica;
7.ipocalcemia, definita come livelli di calcio sierico inferiori ai limiti normali adeguati secondo l’età dopo un digiuno di >=4 ore;
8.tasso di filtrazione glomerulare stimata =< 29 ml/min/1,73 m2;
9.trattamento precedente con:
a.bifosfonati prima dello screening entro un periodo pari ad almeno la durata dell’intervallo di somministrazione dei bifosfonati (es., >=3 mesi senza bifosfonati se la somministrazione di bifosfonati avveniva una volta ogni 3 mesi). Il tempo richiesto di sospensione dei bifosfonati non deve superare i 6 mesi (es., i pazienti che ricevevano i bifosfonati ogni 12 mesi possono arruolarsi se non hanno ricevuto bifosfonati entro i 6 mesi precedenti lo screening);
b.teriparatide, ormone della crescita o altri farmaci anabolici o anti-rarefacenti entro 6 mesi dallo screening;
c.denosumab entro 24 mesi dallo screening;
10.abuso documentato di alcol e/o farmaci entro i 12 mesi precedenti la somministrazione o evidenza di tale abuso indicata dai risultati di laboratorio durante le valutazioni di screening;
11.presenza o anamnesi di qualsiasi condizione che, secondo il punto di vista dello Sperimentatore, interferirebbe con la partecipazione, creerebbe un rischio inutile o confonderebbe l’interpretazione dei risultati;
12.nota ipersensibilità a setrusumab o ai suoi eccipienti che, a giudizio dello Sperimentatore, ponga il soggetto a un rischio maggiore di effetti avversi;
13.anamnesi di radiazione esterna;
14.gravidanza o allattamento o previsione di iniziare una gravidanza (il soggetto o la partner) in qualsiasi momento durante lo studio;
15.utilizzo di qualsiasi medicinale sperimentale o dispositivo medico sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco sperimentale (a seconda di quale periodo è superiore) prima dello screening o durante lo studio (a discrezione dello Sperimentatore in accordo con il Monitor clinico);
16.partecipazione concomitante a un altro studio clinico senza previa approvazione dello Sperimentatore in accordo con il Monitor clinico. | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | Phase II: Percent change in serum P1NP from Baseline at Month 1
Phase III: Annualized rate of all radiographically-confirmed fractures, excluding morphometric vertebral fractures during the double-blind Treatment Period | Fase II: Cambiamento percentuale del P1NP sierico dal Basale al Mese 1
Fase III: Percentuale annualizzata di tutte le fratture confermate radiograficamente, escluse le fratture vertebrali morfometrichea, durante il Periodo di trattamento in doppio cieco | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | Phase II: Screening and one month
Phase III: Annually 12 and 24 months | Fase II: Screening e 1 mese
Fase III: Annualmente 12 e 24 mesi | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | Phase II:
1) Serum setrusumab concentration at scheduled time points
2)
• Baseline-corrected AUEC for serum P1NP over a 1- and 2-month timeframe
• Percent change from Baseline in bone turnover markers (P1NP, CTX, BSAP, OCN) over time
3)
• Change from Baseline in DXA lumbar spine BMD z-scores over time
• Percent change from Baseline in DXA lumbar spine BMD over time
4) Frequency, severity, and relationship to treatment of TEAEs, SAEs, and AESIs
5) Incidence of anti-setrusumab binding and neutralizing antibodies at scheduled time points
Phase III:
1) Annualized rate of all radiographically-confirmed fractures, including morphometric vertebral fractures, during the double-blind Treatment Period
2) Change from Baseline in DXA lumbar spine BMD z-score at 18 months (or at 12 months if primary analysis occurs before all subjects have completed 18 months of treatment)
3) Change from Baseline at 18 months (or at 12 months if primary analysis occurs before all subjects have completed 18 months of treatment) in:
• PedsQL Physical Functioning Scale and Physical Health Summary Score for subjects < 18 years of age at screening
• SF-36 PF and BP Domain Scale and PCS for subjects >= 18 years of age at screening
4) Frequency, severity, and relationship to treatment of TEAEs, SAEs, and AESIs
5) Incidence of binding and neutralizing anti-setrusumab antibodies at scheduled time points | Fase II:
1) Concentrazione sierica di setrusumab nei punti temporali previsti
2)
•AUEC corretta al basale per P1NP sierico in un intervallo di 1 e 2 mesi
•Cambiamento percentuale dal Basale nei marcatori di turnover osseo (P1NP, CTX, BSAP, OCN) nel tempo
3)
•Cambiamenti rispetto al Basale degli z-score della BMD della colonna vertebrale con DXA nel tempo
•Cambiamento percentuale rispetto al Basale della BMD della colonna vertebrale con DXA nel tempo
4) Frequenza, gravità e relazione con il trattamento di TEAE, SAE e AESI
5) Incidenza degli anticorpi neutralizzanti e leganti anti-setrusumab nei punti temporali previsti
Fase III:
1) Percentuale annualizzata di tutte le fratture confermate radiograficamente, incluse le fratture vertebrali morfometrichea, durante il Periodo di trattamento in doppio cieco
2) Cambiamento rispetto al Basale degli z-score della BMD della colonna vertebrale con DXA a 18 mesi (o a 12 mesi se l’analisi primaria avviene prima che tutti i soggetti abbiano completato 18 mesi di trattamento)
3) Cambiamento rispetto al Basale a 18 mesi (o a 12 mesi se l’analisi primaria avviene prima che tutti i soggetti abbiano completato 18 mesi di trattamento) in:
•scala di funzionamento fisico PedsQL e punteggio riassuntivo della salute fisica per soggetti <18 anni di età allo screening;
•scala del dominio BP e PF SF-36 e PCS per soggetti >=18 anni di età allo screening.
4) Frequenza, gravità e relazione con il trattamento di TEAE, SAE e AESI
5) Incidenza degli anticorpi anti-setrusumab neutralizzanti e leganti nei punti temporali previsti | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | Phase II: setrusumab concentration is measured at baseline, wk 2,3,4, month 1, day 45, month 2, 3, 6, 12, 18 and 24.
Phase III: setrusumab concentration is measured at baseline, week 3, months 1, 2, 3, 6, 12, 18 and 24
- Serum P1NP, CTX, BSAP, OCN at baseline, week 3 and months 1, 2, 3, 6, 12, 18, 24.
- Anti-setrusumab binding and neutralizing antibodies at screening, week 3 and months 1, 2, 3, 6, 12, 18, 24.
- DXA at 0, 3,6,12, 18 months and 24 months (final visit).
- PedsQL Physical Functioning Scale measured at 0, 6, 12, 18 and 24 months/final visit, whichever is sooner
- Physical Health Summary Score and SF-36 PF and BP Domain Scale and PCS at 18 months (or 12 months)
- TEAEs, SAEs, and AESIs - all study visits | Fase II: La concentrazione di setrusumab è misurata al basale, settimana 2,3,4, mese 1, giorno 45, mese 2, 3, 6, 12, 18 e 24.
Fase III: la concentrazione di setrusumab viene misurata al basale, settimana 3, mesi 1, 2, 3, 6, 12, 18 e 24
- Siero P1NP, CTX, BSAP, OCN al basale, settimana 3 e mesi 1, 2, 3, 6, 12, 18, 24.
- Anticorpi leganti e neutralizzanti anti-setrusumab allo screening, settimana 3 e mesi 1, 2, 3, 6, 12, 18, 24.
- DXA a 0, 3,6,12, 18 mesi e 24 mesi (visita finale).
- PedsQL Physical Functioning Scale misurata a 0, 6, 12, 18 e 24 mesi/visita finale, a seconda di quale sia la prima
- Punteggio riepilogativo della salute fisica e scala di dominio SF-36 PF e BP e PCS a 18 mesi (o 12 mesi)
- TEAE, SAE e AESI - tutte le visite di studio | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description | | Immunogenicity | | Immunogenicità | |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | Argentina | | Australia | | Canada | | United States | | France | | Germany | | Italy | | Denmark | | United Kingdom | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
