| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated | | Major Depressive Disorder | | Trastorno Depresivo Mayor | |
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language | |
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Psychiatry and Psychology [F] - Psychological processes [F02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 | | E.1.2 | Level | PT | | E.1.2 | Classification code | 10057840 | | E.1.2 | Term | Major depression | | E.1.2 | System Organ Class | 10037175 - Psychiatric disorders | |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial | | To assess the efficacy of BH-200 (250 mg BID) versus placebo in improving depressive symptoms in V1b polygenic score-high (V1b-high) patients. | | Evaluar la eficacia del BH-200 (250 mg 2 v/d) comparada con la del placebo en la mejoría de los síntomas de depresión en pacientes con una puntuación poligénica alta de V1b (V1b alta). | |
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial | - To compare the improvement of depressive symptoms in V1b-high versus V1b-low patients treated with BH-200 (250 mg BID).
- To test whether efficacy of BH-200 versus placebo differs in different V1b-classifications (V1b-treatment interaction).
- To explore the efficacy of BH-200 (250 mg BID) on response rate, remission rate, and quality of life and compare these outcomes across all three V1b-classifcations as well as treatment arms.
- To compare the outcome in placebo-treated V1b-high versus V1b-low patients.
- To assess the efficacy of BH-200 (250 mg BID) in improving anxiety symptoms in V1b-high versus V1b-low patients.
- To explore the tolerability and safety of BH-200 (250 mg BID).
- To explore plasma concentrations of BH-200.
- To explore the association of demography, depression and treatment effects. | - Comparar la mejoría de los síntomas de depresión en pacientes con V1b alta y pacientes con V1b baja, tratados ambos con BH-200 (250 mg 2 v/d).
- Comprobar si la eficacia del BH-200 en comparación con la del placebo difiere en distintas clasificaciones de la V1b (interacción V1b-tratamiento).
- Explorar la eficacia del BH-200 (250 mg 2 v/d) en las tasas de respuesta y remisión y la calidad de vida, y comparar estos resultados en las 3 clasificaciones de la V1b, y en los grupos de tratamiento.
- Comparar el desenlace en pacientes con V1b alta y pacientes con V1b baja, tratados ambos con placebo.
- Evaluar la eficacia del BH-200 (250 mg 2 v/d) en la mejora de los síntomas de ansiedad en pacientes con V1b alta en comparación con la de los pacientes con V1b baja.
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del BH 200 (250 mg 2 v/d).
- Explorar las concentraciones plasmáticas de BH-200 y la relación entre las características demográficas, la depresión y los efectos del tratamiento. | |
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria | 1. Male or female patients.
2. Between 18 and 75 years of age at the date of informed consent.
3. Body mass index between 18 and 35 kg/m2.
4. Outpatients.
5. Ability of the participant to understand the purpose and risks of the study and provide signed and dated initial informed consent and authorization to use confidential health information in accordance with national and local participant privacy regulations.
6. Provide written informed consent.
7. Primary diagnosis of MDD, moderate or severe, single or recurrent episode, with or without psychotic features as defined by Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5 (DSM-5) and confirmed by the Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI). However, patients with the following co-morbid conditions can be included (secondary diagnosis):
g) Patients with anxiety disorders as long as the primary diagnosis is MDD.
h) Patients with obsessive-compulsive disorder as long as the primary diagnosis is MDD and the current condition is not impairing/disabling or interfering with the patient’s adherence to study drug and protocol.
i) Patients with eating disorders as long as the primary diagnosis is MDD and the condition does not impact the efficacy of the study drug or raise safety concerns in the investigator’s opinion.
8. MADRS score ≥20 at screening and baseline.
9. Duration of current episode no longer than 12 months, prior to screening.
10. Symptoms of depression present for at least 2 weeks, prior to screening.
11. Willingness to stop current antidepressive medication or other prohibited psychotropic medication, at least 7 days or 5 half-lives, whichever is longer, before baseline (day 0).
12. Psychotherapy that has been ongoing for a minimum of 6 weeks prior to screening can continue, but new psychotherapy may not be initiated from 6 weeks prior to screening until 8 weeks after start of treatment.
13. Physical activity programmes that have been ongoing for a minimum of 6 weeks prior to screening can continue but should be kept on the same level (i.e., type and frequency), but new physical activity programmes may not be initiated from 6 weeks prior to screening until 8 weeks after start of treatment.
14. Ongoing hormone substitution therapy for post-menopausal women, insulin treatment for diabetes and thyroid disorders is allowed as long as these conditions are well controlled
15. Women of childbearing potential will be required to use highly effective contraceptive measures from the time of informed consent until 28 days after last intake of the investigational drug.
16. Male patients will be required to use highly effective contraceptive measures (barrier method) or practice abstinence during this study and for 28 days after last intake of investigational drug. | 1.Pacientes de ambos sexos.
2.Entre 18 y 75 años de edad en la fecha del consentimiento informado.
3.Índice de masa corporal entre 18 and 35 kg/m2.
4.Pacientes ambulatorios.
5.Capacidad del participante para comprender la finalidad y los riesgos del estudio, y para proporcionar al inicio un documento de consentimiento informado (DCI) y una autorización para utilizar información médica confidencial, firmados y fechados, de conformidad con las normas nacionales y locales sobre protección de datos de carácter personal.
6.Otorgar el consentimiento informado por escrito.
7.Diagnóstico primario de TDM, moderado o grave, de episodio único o recurrente, con o sin características psicóticas (Clasificación Internacional de Enfermedades [CIE]-10-CM códigos F32.1, F32.2, F32.3, F33.1, F33.2, F33.3), tal como se define en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales 5 (DSM-5 —Diagnostic and Statistical Manual 5) y se confirma en la Minientrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI —Mini International Neuropsychiatric Interview). Sin embargo, se pueden incluir pacientes con las siguientes afecciones concomitantes (diagnóstico secundario):
a)Se pueden incluir pacientes con trastornos de ansiedad (excepto el trastorno de estrés postraumático [TEPT]), siempre que el diagnóstico principal sea TDM.
b)Se pueden incluir pacientes con trastorno obsesivo compulsivo, siempre que el diagnóstico principal sea TDM y la afección actual no impida/inhabilite el cumplimiento por parte del paciente de la pauta posológica del fármaco del estudio y el protocolo del estudio, ni interfiera en él.
c)Se pueden incluir pacientes con trastornos de la conducta alimentaria, siempre que el diagnóstico principal sea TDM y la afección no afecte a la eficacia del fármaco del estudio ni cause problemas de seguridad en opinión del investigador.
8.Puntuación en la MADRS ≥20 en la selección y al inicio.
9.Duración del episodio actual no superior a 12 meses, antes de la selección.
10.Síntomas de depresión presentes durante al menos 2 semanas antes de la selección.
11.Voluntad de suspender la medicación antidepresiva actual u otra medicación psicotrópica prohibida, después de la confirmación de la idoneidad para participar en el estudio, al menos 7 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes del inicio (día 0)
12.La psicoterapia que el paciente haya recibido durante un mínimo de 6 semanas antes de la selección puede continuar, pero no se puede iniciar una nueva psicoterapia desde 6 semanas antes de la selección hasta 8 semanas después del inicio del tratamiento (es decir, hasta el último día de tratamiento). No se permite la interrupción programada de la psicoterapia en curso durante el estudio hasta después de las primeras 8 semanas de tratamiento.
13.Los programas de actividad física que el paciente haya llevado a cabo durante un mínimo de 6 semanas antes de la selección pueden continuar, pero deben mantenerse al mismo nivel (es decir, tipo y frecuencia); no obstante, no se pueden iniciar nuevos programas de actividad física desde 6 semanas antes de la selección hasta 8 semanas después del inicio del tratamiento (es decir, hasta el último día de tratamiento).
14.Se permite el tratamiento de reposición hormonal en curso para mujeres posmenopáusicas, el tratamiento con insulina para la diabetes y los trastornos de la tiroides siempre que estas afecciones estén bien controladas.
15.Las mujeres fértiles deberán utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces desde el momento del consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis del fármaco en investigación.
16.Los pacientes varones deberán utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces (método de barrera) o practicar la abstinencia durante el estudio y hasta 28 días después de la última dosis del fármaco en investigación. | |
| E.4 | Principal exclusion criteria | 1. Inability to obtain written informed consent from the patient or to comply with the protocol and follow written and verbal instructions.
2. Pregnant, lactating females.
3. Patients with schizophrenia spectrum and other psychotic disorders and bipolar disorders.
4. Patients with paranoid, schizoid, and schizotypal personality disorder.
5. Patients with antisocial, borderline (emotionally unstable personality disorder, borderline type), histrionic and narcissistic personality disorder.
6. Patients with intellectual disability / mental retardation, e.g., due to neurodevelopmental disorders, neurocognitive or neurodegenerative disorders, and autism spectrum disorder.
7. Patients with PTSD.
8. Significant risk of suicide.
9. Patients with known or suspected lifetime history of surgical procedures involving the brain or meninges, encephalitis, meningitis, degenerative central nervous system (CNS) disorder, epilepsy, or any other disease/procedure/accident/intervention which, according to the screening clinician, is deemed associated with significant injury to or malfunction of the CNS, or history of significant head trauma within the past 2 years prior to screening, with the exception of uncomplicated childhood febrile seizures with no sequelae.
10. Patients with known or suspected cardiovascular or cerebrovascular disease (e.g., unstable angina, congestive heart failure, tachyarrhythmia, myocardial infarction, stroke, prolonged ischaemic neurologic deficit and transient ischaemic attack), as well as patients who have:
-Abnormal ECG at screening
-Heart rate <50 or >110 beats per minute at screening or baseline.
-History of sudden cardiac death in a first degree relative.
-Patients with untreated hypertension and a systolic blood pressure (BP) at rest >160 mmHg and/or diastolic BP at rest >100 mmHg.
11. Patients with a history of, or symptoms and signs suggestive of, impaired hepatic function or cirrhosis.
12. Patients with a history of Hepatitis B or C.
13. Patients with Cushing’s Syndrome.
14. Patients with Addison’s Disease.
15. Renal insufficiency.
16. Patients with uncontrolled diabetes (glycated haemoglobin [HbA1c] >8.0% at screening).
17. Patients with known but untreated conditions causing hyperthyroidism or hypothyroidism with the following exceptions:
-Patients with a pre-existing history of hypothyroidism who are treated with thyroid hormones must be on a stable dosage for 6 weeks before baseline, are allowed into the study.
-Patient must have thyroid stimulating hormone (TSH) and free thyroxine (fT4) within normal range at screening. If there is a low TSH or high fT4 in a patient on levothyroxine, the patient could be re-screened after re-adjustment of levothyroxine dose and in-range levels of TSH and fT4 are attained.
-Patients on thyroid suppressant medication.
18. Patients with any significant disease or disorder (e.g., cardiovascular, haematological, pulmonary/respiratory, gastrointestinal, hepatic, renal, neurological, musculoskeletal, endocrine, metabolic, malignant, psychiatric, major physical impairment) which, in the opinion of the investigator, may either put the patient at risk because of participation in the study, or may influence the results of the study, or the patient’s ability to participate in the study.
19. Patients with a history of moderate to severe alcohol use and/or substance use disorder.
20. Prior intermittent use of cannabinoids prior to screening is not exclusionary if the patient does not meet the criteria for substance use disorder.
21. A urinary drug screening test using a multi-drug dipstick will be performed at screening. Patients tested positive of any drug of abuse (e.g., MDMA, amphetamine, opiates, barbiturates, cocaine, benzodiazepines, cannabis) will be excluded from the study with the following exceptions:
j) Patients tested positive for cannabis must be counselled to abstain from cannabis use during the study. They can be included, if, in the judgement of the investigator, the patient will comply.
k) Intake of cannabis during the study is prohibited unless the patient has a valid prescription.
l) Intake of benzodiazepines during the study is prohibited unless the patient has a valid prescription.
22. Patients that received fluoxetine treatment within 10 weeks prior to screening
23. Patients who donated or lost whole blood ≥500 mL within 2 weeks prior to first dosing.
24. Patients who have participated in 2 or more clinical interventional studies within 1 year before screening.
25. Patients who are currently enrolled in a clinical interventional study. | 1.Incapacidad para obtener el consentimiento informado por escrito del paciente o para cumplir el protocolo y seguir instrucciones escritas y verbales.
2.Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
3.Pacientes con espectro esquizofrénico y otros trastornos psicóticos.
4.Pacientes con trastorno de personalidad paranoide, esquizoide y esquizotípico.
5.Pacientes con trastorno de personalidad antisocial, límite (trastorno de personalidad emocionalmente inestable, tipo límite), histriónico y narcisista.
6.Pacientes con discapacidad intelectual o retraso mental, p. ej., debido a trastornos del neurodesarrollo, trastornos neurocognitivos o neurodegenerativos y trastorno del espectro autista.
7.Pacientes con TEPT.
8.Pacientes con riesgo significativo de suicidio.
9.Pacientes con antecedentes conocidos o sospecha de procedimientos quirúrgicos en el cerebro o las meninges, encefalitis, meningitis, trastorno degenerativo del sistema nervioso central (SNC), epilepsia o cualquier otra enfermedad/procedimiento/accidente/intervención que, según el criterio del médico que lleva a cabo la selección, se considera asociado a una lesión significativa o disfunción del SNC, o antecedentes de traumatismo craneoencefálico significativo en los 2 años anteriores a la selección, a excepción de convulsiones febriles infantiles no complicadas sin secuelas.
10.Pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular conocida o sospechada (por ejemplo, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, taquiarritmia, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, déficit neurológico isquémico prolongado y ataque isquémico transitorio), así como pacientes que presentan alguno de los siguientes:
-ECG anómalo en la selección
-Frecuencia cardiaca <50 o >110 latidos por minuto en la selección o al inicio.
-Antecedentes de muerte súbita cardíaca en un familiar de primer grado.
-Hipertensión no tratada y tensión arterial (TA) sistólica en reposo >160 mmHg o TA diastólica en reposo >100 mmHg.
Pacientes con:
11. Antecedentes o síntomas y signos de alteración de la funcionalidad hepática o cirrosis
12.Antecedentes de hepatitis B o C.
13.Con síndrome de Cushing.
14.Con enfermedad de Addison.
15.Insuficiencia renal.
16.Con diabetes no controlada (glucohemoglobina [HbA1c] >8,0 % en la selección).
17.Con afecciones conocidas, pero no tratadas, que causan hipertiroidismo o hipotiroidismo a excepción de las siguientes:
- Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo que reciben tratamiento con hormonas tiroideas deben haber recibido 1 dosis estable durante 6 semanas antes del inicio pueden participar en el estudio.
- Los pacientes deben tener la hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la tiroxina (T4) libre dentro del intervalo de referencia en la selección. Si la TSH está baja o la T4 libre está alta en un paciente que toma levotiroxina, se podría volver a someter al paciente a la selección después de reajustar la dosis de levotiroxina y una vez que se alcancen concentraciones de TSH y T4 libre dentro del intervalo normal.
- Pacientes que toman inhibidores de la tiroides.
18.Los pacientes con cualquier enfermedad o trastorno significativo (p. ej., cardiovascular, hemático, pulmonar/respiratorio, digestivo, hepático, renal, nervioso, osteomuscular, endocrino, metabólico, neoplásico o psiquiátrico, o una discapacidad física importante) que, en opinión del investigador, pueda poner en peligro al paciente como consecuencia de su participación en el estudio o pueda influir en los resultados del estudio o en la capacidad del paciente para participar en el estudio.
19.Pacientes con antecedentes de alcoholismo moderado o grave, o adicción y trastornos afines.
20.El uso intermitente de cannabinoides antes de la selección no es excluyente si el paciente no cumple los criterios respecto a la adicción y trastornos afines.
21.En la selección se realizará una prueba de detección de drogas en orina con una tira reactiva para múltiples drogas. Los pacientes con resultados positivos en el análisis de detección de cualquier droga ilegal (p. ej., MDMA, (met-)anfetamina, opiáceos, barbitúricos, cocaína, benzodiazepinas, marihuana) serán excluidos del estudio con las siguientes excepciones:
a)Se debe aconsejar a los pacientes con un resultado positivo en la detección de marihuana que se abstengan de consumir marihuana durante el estudio. Si el investigador considera que el paciente cumplirá la prohibición, se le podrá incluir.
b)Se prohíbe la ingesta de marihuana durante el estudio a menos que el paciente tenga una receta válida.
c)Se prohíbe la ingesta de benzodiazepinas durante el estudio a menos que el paciente tenga una receta válida (las restricciones se especifican con mayor detalle en el apéndice 1).
22.Pacientes que recibieron tratamiento con fluoxetina en las 10 semanas anteriores a la selección.
(Resto de puntos en el Resumen del Protocolo) | |
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) | | Change in the 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) total score. | | Cambio en la puntuación total de la escala de calificación de la depresión de Hamilton de 17 ítems (HAMD-17) | |
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | | From baseline to visit 7. | | Desde el inicio hasta la visita 7. | |
| E.5.2 | Secondary end point(s) | -Change in the Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) total score.
-Response rate.
-Remission rate.
-Change in the HAMD-17 total score.
-Change in the Clinical Global Impression-Severity of Illness rating scale (CGI-S).
-Change in the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) total score, depressive sub-score, and anxiety sub-score.
-Change in the 36-item Short Form Health Survey (SF-36, one-week recall version).
-Change in the Sheehan Disability Scale (SDS).
-Change in suicidality, assessed by Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
-Number of reported adverse events (AEs), serious AEs (SAEs), number of reported clinical safety abnormalities (safety laboratory, electrocardiogram [ECG]).
-Pharmacokinetic (PK) assessments. | - Cambio en la puntuación total de la escala de calificación de la depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS —Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) .
- Tasa de respuesta.
- Tasa de remisión.
- Cambio en la puntuación total de la HAMD-17.
- Cambio en la escala de calificación de la impresión clínica global, gravedad de la enfermedad (CGI-S).
- Cambio en la puntuación total de la escala de ansiedad y depresión hospitalarias (HADS —Hospital Anxiety and Depression Scale), subpuntuación depresiva y subpuntuación de ansiedad.
- Cambio en la puntuación de la encuesta de salud de formato breve de 36 ítems (SF-36)
- Cambio en la escala de discapacidad de Sheehan (SDS)
- Cambio en las tendencias suicidas, evaluadas mediante la escala de calificación de la gravedad del riesgo de suicidio de Columbia (C-SSRS).
- Número de acontecimientos adversos (AA), AA graves (AAG) y anomalías de seguridad clínica (laboratorio de seguridad, electrocardiograma [ECG]) notificados.
- Evaluaciones farmacocinéticas (FC) | |
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point | -MADRS - from baseline to each planned post-baseline visit, where the MADRS is assessed (visit 5, visit 7 and visit 8 [follow-up visit]).
-Response rate, Remission rate, HAMD-17, CGI-S and HADS – at each post-baseline visit.
-SF-36, one-week recall version - from baseline to each planned post-baseline visit, where the SF-36 is assessed (visit 5, visit 7 and visit 8 [follow-up visit]).
-SDS and C-SSRS - from baseline to each planned post-baseline visit. | - MADRS desde el inicio hasta cada visita programada posterior al inicio en la que se cumplimente la MADRS (visita 5, visita 7 y visita 8 [visita de seguimiento]
- Tasa de respuesta, tasa de remisión, HAMD-17, CGI-S y HADS en cada visita posterior al inicio.
- SF-36 , período de evocación de una semana, desde el inicio hasta cada visita programada posterior al inicio en la que se cumplimente la SF-36 (visita 5, visita 7 y visita 8 [visita de seguimiento]).
- SDS y C-SSRS, desde el inicio hasta cada visita programada posterior al inicio. | |
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 | The trial involves single site in the Member State concerned | No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned | | Serbia | | Bulgaria | | Estonia | | Germany | | Lithuania | | Poland | | Slovakia | | Spain | |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 | Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial | | LVLS | | Última Visita del Ultimo Paciente. | |
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
