Radiothérapie hypofractionnée (55 Gy/16 fractions/4 semaines) pour le cancer localisé de la prostate

But:

• Déterminer les effets aigus et tardifs de la radiothérapie hypofractionnée à haute dose de courte durée de 55 Gy/16 fraction/4 semaines dans le traitement du cancer localisé de la prostate.
• Fournir des données cliniques pour la confirmation du modèle radiobiologique linéaire-quadratique actuel de sensibilité au fractionnement dans le traitement du cancer de la prostate par radiothérapie externe.

Radiothérapie pour le cancer de la prostate :

En 2003, on s'attendait à ce que 18 800 Canadiens reçoivent un diagnostic de cancer de la prostate, dont 2 000 en Alberta. Le cancer de la prostate représente une charge de travail importante dans la plupart des centres anticancéreux canadiens. Au Cross Cancer Institute (CCI), environ 400 patients ont suivi une cure radicale de radiothérapie externe en 2002. En règle générale, chaque cycle de rayonnement consistait en 35 fractions administrées sur 7 semaines. En supposant une efficacité idéale du renouvellement des patients sur un accélérateur linéaire donné, 3000 heures machine seraient nécessaires pour traiter 400 patients.

À l'heure actuelle, des essais cliniques sont en cours pour confirmer qu'une augmentation de la dose de rayonnement administrée sur 39 à 44 fractions par patient sera plus efficace que la norme actuelle de 35 à 39 fractions. Une telle augmentation de la dose de rayonnement nécessitera une augmentation de la capacité de traitement de 10 % sans augmenter le nombre de patients traités.

Au lieu d'augmenter le nombre de fractions pour délivrer une dose totale plus importante, la dose de rayonnement administrée dans chaque fraction peut être augmentée. En conséquence, la dose totale est diminuée pour maintenir une toxicité acceptable. Un tel programme de traitement est appelé "hypofractionnement".

L'hypofractionnement dans le cancer de la prostate a été étudié dans l'étude PR-5 du groupe d'essais cliniques de phase III du NCIC. Les résultats à long terme ont été rapportés à ASTRO en novembre 2003. Les résultats de l'étude PR-5, ainsi qu'un essai randomisé australien similaire rapporté en 2003, soutiennent fortement le modèle biologique d'une sensibilité élevée au fractionnement du cancer de la prostate, qui peut être exploitée à l'aide de la radiothérapie hypofractionnée.

Hypofractionnement – Choix du fractionnement de la dose et de la planification du traitement :

Les schémas de radiothérapie hypofractionnée sont conçus sur la base de la prémisse de la dose équivalente biologique, modélisée par la méthode quadratique linéaire. Des schémas possibles pour obtenir des résultats équivalents peuvent être donnés sur 10 à 30 fractions. En 2002 et 2003, des chercheurs de Toronto, Ontario et de Cleveland, Ohio ont rapporté des résultats préliminaires prometteurs basés sur 20 et 28 fractions par cycle de traitement. Cette technique tire parti des systèmes et technologies modernes de planification de traitement basés sur la tomodensitométrie pour cibler précisément la prostate en épargnant au maximum les tissus normaux adjacents.

En 2003, des chercheurs du TBCC ont mené une étude de dosimétrie pour déterminer la dose équivalente hypofractionnée administrée en 16 fractions. Les résultats, présentés par ce chercheur principal à la Conférence européenne sur le cancer en septembre 2003 et à la réunion scientifique de l'Association canadienne des radio-oncologues en octobre 2003, ont montré qu'une dose de 55 Gy en 16 fractions administrée sur quatre semaines est une cure biologiquement équivalente de traitement par rapport au traitement standard actuel sur sept à huit semaines au CCI.

L'hypothèse testée dans cette étude est qu'une radiothérapie hypofractionnée de 55 Gy/16 fractions/4 semaines sera bien tolérée avec une toxicité aiguë et tardive comparable à la radiothérapie conventionnelle. L'objectif secondaire est de déterminer le taux de contrôle biochimique et la nécessité d'une planification de traitement complexe (IMRT) par opposition à la thérapie conformationnelle 3D.

Population de patients :

Les patients atteints d'un cancer de la prostate à risque faible et intermédiaire sont éligibles pour cette étude. Plus précisément, les patients avec T1 ou T2 clinique, score de Gleason 6 et PSA <20 et les patients avec T1-T2 clinique, score de Gleason 7 et PS <15 sont éligibles.

Traitement:

L'hormonothérapie néoadjuvante jusqu'à six mois est autorisée. La dose de rayonnement prescrite est de 55 Gy en 16 fractions sur quatre semaines, quatre fractions par semaine. CTV est la prostate +/- 0,5-1 cm de vésicules séminales. PTV est le CTV plus une marge de 10 mm dans toutes les directions sauf postérieure (5 mm).

Pour assurer un ciblage précis à l'aide d'une imagerie en ligne quotidienne et d'une correction du positionnement avant le traitement, des marqueurs repères seront insérés dans la prostate sous guidage échographique transrectal (TRUS). Trois marqueurs inertes en or (0,98 mm de diamètre x 5 mm de longueur) seront implantés dans l'apex, la glande médiane et la base de la prostate. La procédure suivra des directives similaires à celles d'une biopsie de la prostate TRUS.

Des directives de planification de traitement sont fournies pour la planification 3D ainsi que pour l'IMRT. Tous les patients sont planifiés par technique conformationnelle 3D et si la dosimétrie n'est pas satisfaisante, l'IMRT sera utilisée. Le non-respect de tous les critères de contrainte de dose pour les tissus normaux exclura le patient de l'essai. Les détails de la planification du traitement sont fournis dans le protocole complet de l'étude.

Livraison de rayonnement :

Avec l'utilisation de marqueurs fiduciaires, la correction des placements isocentriques (c'est-à-dire : le ciblage) sera effectuée pour maintenir une erreur de cible ne dépassant pas 3 mm dans les directions droite-gauche et supérieure-inférieure, et ne dépassant pas 2 mm dans la direction antérieure- directions postérieures. Tous les écarts seront enregistrés.

Résultats du traitement :

D'autres résultats incluent la toxicité aiguë et tardive GU/vessie et aiguë GI/rectum ainsi que la qualité de vie évaluée par le patient (Prostate Cancer Index). Le pourcentage de patients nécessitant un traitement IMRT sera déterminé. Les modifications de la muqueuse rectale seront évaluées par endoscopie pour un sous-ensemble de patients qui acceptent de subir une sigmoïdoscopie au départ, 18 mois puis 36 mois après la radiothérapie. Le contrôle tumoral sera déterminé comme la survie sans rechute du PSA, en utilisant la définition consensuelle ASTRO pour l'échec du PSA.

Statistiques et surveillance de la sécurité :

L'échantillon six en est un de commodité. Compte tenu des limites imposées par le temps nécessaire à la planification du traitement et à la réalisation des essais, les enquêteurs estiment qu'un patient/mois peut être accumulé et traité dans chacun des trois centres. Ils prévoient que 72 patients seront inscrits à l'essai sur une période de deux ans. Cela permettra d'estimer le taux de toxicité tardive avec une précision raisonnable.

Largeur approximative de l'intervalle de confiance (IC) en supposant une taille d'échantillon minimale (72), basée sur l'intervalle binomial exact :

Gr 3, 4 taux de toxicité 0,05 : 0,1 : 0,15 : 0,2 ; IC à 95 % largeur 0,12 : 0,16 : 0,18 : 0,20.

Compte tenu du potentiel d'augmentation de la toxicité due à la dose/fraction plus importante, les chercheurs mettront en œuvre des règles d'arrêt précoce en cas de toxicité aiguë inacceptable. Bien que la toxicité tardive soit le paramètre d'intérêt, la toxicité aiguë sera utilisée comme approximation en raison du temps nécessaire pour déterminer les toxicités tardives. La toxicité aiguë GI et GU a été signalée comme étant des prédicteurs significatifs de la toxicité tardive par plusieurs chercheurs.

Les règles d'arrêt ont été déterminées selon la méthode de Thall, Simon et Estey (JCO 1996) (20). Les chercheurs supposent que la distribution a priori du taux de toxicité peut être décrite par Betal (1,3, 20), c'est-à-dire : taux de toxicité moyen = 0,05, intervalle de probabilité à 95 % pour le taux de toxicité compris entre 0,00 et d0,10. L'essai serait arrêté si la distribution a posteriori était telle que :

Pr (taux de toxicité > 0,10/données) >=0,80 - c'est-à-dire s'il est très probable que le taux de toxicité > 10 %.

Coordination des données :

Cette étude sera menée dans trois centres anticancéreux, à savoir le Tom Baker Cancer Centre, Calgary; le Cross Cancer Institute, Edmonton; et le Saskatoon Cancer Centre, Saskatoon. Toutes les données relatives aux patients seront collectées dans chaque établissement et transmises au TBCC, le centre de coordination. La toxicité de grade 3 ou 4 et les événements indésirables graves seront surveillés et discutés entre les co-investigateurs. La saisie et l'analyse des données seront effectuées au TBCC avec le soutien statistique de la Division de la santé et de l'information de la population du centre.