Hypofraktionerad strålbehandling (55 Gy/16 fraktioner/4 veckor) för lokaliserad prostatacancer

Syfte:

• För att bestämma de akuta och sena effekterna av högdos kort-kurs hypofraktionerad strålbehandling på 55 Gy/16 fraktion/4 veckor vid behandling av lokaliserad prostatacancer.
• Att tillhandahålla kliniska data för bekräftelse av nuvarande linjär-kvadratisk radiobiologisk modell av fraktioneringskänslighet vid behandling av prostatacancer med extern strålbehandling.

Strålbehandling för prostatacancer:

2003 förväntades 18 800 kanadensare få diagnosen prostatacancer, varav 2 000 i Alberta. Prostatacancer representerar en betydande arbetsbelastning i de flesta kanadensiska cancercentra. Vid Cross Cancer Institute (CCI) genomgick cirka 400 patienter en radikal behandling med extern strålbehandling 2002. Typiskt bestod varje strålbehandling av 35 fraktioner som gavs under 7 veckor. Om man antar en idealisk effektivitet av patientomsättning på en given linjäraccelerator, skulle 3000 maskintimmar krävas för att behandla 400 patienter.

För närvarande pågår kliniska prövningar för att bekräfta att en ökning av stråldosen som ges över 39-44 fraktioner per patient kommer att vara mer effektiv än den nuvarande standarden på 35-39 fraktioner. En sådan ökning av stråldosen kommer att kräva en ökning av behandlingskapaciteten med 10 % utan att antalet behandlade patienter ökar.

Som ett alternativ till att öka antalet fraktioner för att leverera en större total dos kan stråldosen som ges i varje fraktion ökas. Följaktligen minskas den totala dosen för att bibehålla acceptabel toxicitet. Sådant behandlingsschema hänvisas till som "hypofraktionering".

Hypofraktionering vid prostatacancer studerades i Fas III NCIC Clinical Trials Group PR-5-studien. De långsiktiga resultaten rapporterades på ASTRO i november 2003. Resultaten av PR-5-studien, tillsammans med en liknande australisk randomiserad studie som rapporterades 2003, stödjer starkt den biologiska modellen för en hög fraktioneringskänslighet av prostatacancer, som kan utnyttjas med hypofraktionerad strålbehandling.

Hypofraktionering - Val av dosfraktionering och behandlingsplanering:

Hypofraktionerade strålbehandlingsscheman utformas utifrån antagandet om biologisk ekvivalent dos, modellerad med den linjära kvadratiska metoden. Möjliga scheman för att uppnå likvärdiga resultat kan ges över 10 till 30 fraktioner. Under 2002 och 2003 rapporterade utredare från Toronto, Ontario och Cleveland, Ohio lovande preliminära resultat baserat på 20 och 28 fraktioner per behandlingskur. Denna teknik drar fördel av moderna CT-baserade behandlingsplaneringssystem och teknologier för att exakt rikta in sig på prostatan med maximal sparning av närliggande normala vävnader.

Under 2003 genomförde utredare från TBCC en dosimetristudie för att bestämma den ekvivalenta hypofraktionerade dosen som ges över 16 fraktioner. Resultaten, som presenterades av denna huvudforskare vid den europeiska cancerkonferensen i september 2003 och vid Canadian Association of Radiation Oncologists vetenskapliga möte i oktober 2003, visade att en dos på 55 Gy i 16 fraktioner som ges under fyra veckor är en biologiskt likvärdig kurs av behandling jämfört med nuvarande standardbehandling under sju till åtta veckor vid CCI.

Hypotesen som testas i denna studie är att hypofraktionerad strålbehandling på 55 Gy/16 fraktioner/4 veckor kommer att tolereras väl med akut och sen toxicitet jämförbar med konventionell strålbehandling. Det sekundära målet är att fastställa graden av biokemisk kontroll och behovet av komplex behandlingsplanering (IMRT) i motsats till konform 3D-terapi.

Patientpopulation:

Patienter med prostatacancer med låg och medelhög risk är berättigade till denna studie. Specifikt är patienter med klinisk T1 eller T2, Gleason-poäng 6 och PSA <20 och patienter med klinisk T1-T2, Gleason-poäng 7 och PS <15 kvalificerade.

Behandling:

Neoadjuvant hormonbehandling upp till sex månader är tillåten. Den föreskrivna stråldosen är 55 Gy i 16 fraktioner under fyra veckor, fyra fraktioner per vecka. CTV är prostata +/- 0,5-1 cm av sädesblåsor. PTV är CTV plus 10 mm marginal i alla riktningar utom posterior (5 mm).

För att säkerställa exakt inriktning med hjälp av daglig on-line avbildning och korrigering av positionering före behandling, kommer referensmarkörer att infogas i prostatan under transrektalt ultraljud (TRUS) vägledning. Tre inerta guldmarkörer (0,98 mm diameter x 5 mm längd) kommer att implanteras i prostatas spets, mitten av körteln och basen. Proceduren kommer att följa liknande riktlinjer som för en TRUS prostatabiopsi.

Riktlinjer för behandlingsplanering tillhandahålls för såväl 3D-planering som IMRT. Alla patienter planeras med 3D-konform teknik och om dosimetrin är otillfredsställande kommer IMRT att användas. Underlåtenhet att uppfylla alla dosbegränsningskriterier för normala vävnader kommer att utesluta patienten från prövningen. Detaljer om behandlingsplanering finns i det fullständiga studieprotokollet.

Strålningsleverans:

Med användning av referensmarkörer kommer isocenterplaceringar (dvs: inriktning) korrigering att göras för att upprätthålla ett målfel på högst 3 mm i höger-vänster och överlägset-underlägre riktningar, och inte större än 2 mm i anterior- bakre riktningar. Alla avvikelser kommer att registreras.

Behandlingsresultat:

Andra utfall inkluderar akut och sen GU/blåsa och akut GI/ändtarmstoxicitet samt patientbedömd livskvalitet (Prostatacancerindex). Andelen patienter som behöver IMRT-behandling kommer att fastställas. Förändringarna i rektalslemhinnan kommer att bedömas genom endoskopi för en undergrupp av patienter som går med på att genomgå sigmoidoskopi vid baslinjen, 18 månader och sedan 36 månader efter strålbehandling. Tumörkontroll kommer att bestämmas som PSA-återfallsfri överlevnad, med hjälp av ASTRO-konsensusdefinitionen för PSA-fel.

Statistik och säkerhetsövervakning:

Exemplet sex är ett av bekvämlighet. Med tanke på de begränsningar som den tid som krävs för behandlingsplanering och slutförande av prövningar, uppskattar utredarna att en patient/månad kan samlas in och behandlas vid vart och ett av de tre centren. De räknar med att 72 patienter kommer att inkluderas i prövningen under en tvåårsperiod. Detta kommer att möjliggöra uppskattning av den sena toxiciteten med rimlig precision.

Ungefärlig konfidensintervall (CI) bredd med antagande av minimal provstorlek (72), baserat på exakt binomialintervall:

Gr 3, 4 toxicitetsgrad 0,05: 0,1: 0,15: 0,2; 95 % CI-bredd 0,12: 0,16: 0,18: 0,20.

Med tanke på potentialen för ökad toxicitet på grund av den större dosen/fraktionen kommer utredarna att implementera regler för tidig stopp för oacceptabel akut toxicitet. Även om den sena toxiciteten är slutpunkten av intresse, kommer akut toxicitet att användas som en proxy på grund av hur lång tid som krävs för att fastställa sena toxiciteter. Akut GI- och GU-toxicitet har rapporterats vara signifikanta prediktorer för sen toxicitet av flera forskare.

Stoppreglerna bestämdes enligt metoden enligt Thall, Simon och Estey (JCO 1996) (20). Utredarna antar att apriorifördelningen för toxicitetsgraden kan beskrivas med Betal (1,3, 20), dvs: medeltoxicitetsgrad = 0,05, 95 % sannolikhetsintervall för toxicitetshastighet är mellan 0,00 och d0,10. Rättegången skulle stoppas om den bakre fördelningen var sådan att:

Pr (toxicitetsgrad > 0,10/data) >=0,80 - det vill säga om det är mycket troligt att toxicitetsgraden >10 %.

Datakoordinering:

Denna studie kommer att genomföras i tre cancercentra, nämligen Tom Baker Cancer Centre, Calgary; Cross Cancer Institute, Edmonton; och Saskatoon Cancer Centre, Saskatoon. Alla patientrelaterade data kommer att samlas in i den enskilda institutionen och vidarebefordras till TBCC, det koordinerande centret. Grad 3 eller 4 toxicitet och allvarliga biverkningar kommer att övervakas och diskuteras bland medutredarna. Datainmatning och analys kommer att utföras vid TBCC med statistiskt stöd från Division of Population Health and Information i centrum.