La phénytoïne comme augmentation des échecs des ISRS

Environ les deux tiers des patients déprimés répondent à un traitement standard d'inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS) dans les 3 à 4 semaines. Alors que certains cliniciens conseillent de continuer à attendre après cette période ou de passer à un autre antidépresseur à base de bloqueur de recapture, les résultats de ces stratégies conservatrices sont généralement décevants. Pour la dépression sévère, l'électroconvulsivothérapie (ECT) est une option et pour les dépressions atypiques, les inhibiteurs de l'oxyde de monoamine (MAO) soulagent souvent à ce stade. Une stratégie unique avec des implications à la fois théoriques et pratiques est l'augmentation du lithium (Fava et al, 1994). L'ajout de lithium aux échecs d'ISRS à 3-4 semaines s'avère systématiquement et parfois considérablement utile. Ceci est considéré comme vrai même par les auteurs qui préconisent l'utilisation du lithium dans des circonstances habituelles uniquement chez les patients bipolaires.

Au cours des dernières années, le lithium a été rejoint en tant que stabilisateur de l'humeur par la carbamazépine et le valproate. La phénytoïne, ignorée pendant de nombreuses années en tant que possible stabilisateur de l'humeur anticonvulsivant, a récemment été rapportée dans des essais contrôlés en double aveugle comme étant anti-maniaque (Mishory et al, 2000) et également prophylactique dans les troubles de la TA (Mishory et al, 2003).

Les données sur les stabilisateurs de l'humeur autres que le lithium en tant qu'augmentateurs dans les échecs des ISRS sont rares. La carbamazépine (Steinacher et al, 2002) et le valproate (Barbee et al, 2002) ont été utilisés. Compte tenu de nos récents résultats préliminaires sur l'efficacité de la phénytoïne dans la dépression unipolaire (Nemets et al, 2005) et son analogie avec le lithium comme stabilisateur de l'humeur, il semble important d'étudier la phénytoïne comme une augmentation possible des échecs des ISRS.

Nous avons précédemment publié une étude négative sur l'inositol en tant qu'augmentation des échecs des ISRS, recrutant quarante-deux patients sur deux ans (Nemets et al, 1999). Les échecs aux antidépresseurs sont plus faciles à recruter auprès des médecins référents de notre centre que les patients non traités, que les cliniciens hésitent à référer pour de nouvelles études médicamenteuses compte tenu de l'adéquation du traitement standard chez 2/3 d'entre eux. Ainsi, nous estimons que nous pourrions inscrire 20 patients par an dans une telle étude. Une étude de la littérature sur l'augmentation du Li suggère que 40 phénytoïne contre 40 placebo devraient donner une puissance suffisante pour détecter un effet significatif de la phénytoïne si l'effet de la phénytoïne est similaire à celui du lithium.

L'étude a été approuvée par le comité d'Helsinki et tous les patients doivent donner leur consentement éclairé par écrit. Les patients seront évalués pour l'étude s'ils répondent aux critères du DSM-IV pour la dépression majeure sans caractéristiques psychotiques. Les patients peuvent participer à l'étude s'ils ont suivi au moins 3 semaines de traitement par ISRS à des doses cliniquement adéquates (150 mg de fluvoxamine, 20 mg de fluoxétine ou 20 mg de paroxétine) et s'ils ont toujours un score d'au moins 18 sur l'échelle de dépression de Hamilton (HDS) (sur échelle de 24 points) avec une amélioration au plus légère depuis le début du traitement par ISRS. Les patients souffrant d'abus d'alcool ou de drogues ou les patients souffrant de maladies médicales instables sont exclus. La conception est parallèle en double aveugle. Les patients continuent le traitement ISRS du même médicament et de la même dose qu'ils ont reçus avant l'entrée. Ils sont assignés au hasard à la phénytoïne ou à des gélules placebo identiques. Les patients seront évalués sur le HDRS chaque semaine pendant quatre semaines après l'ajout de phénytoïne ou de placebo. Les patients qui n'améliorent pas au moins 1 unité sur le GCI toutes les deux semaines seront exclus de l'étude pour des raisons éthiques et orientés vers un traitement ouvert. Les évaluations HDRS sont effectuées chaque semaine par un psychiatre expérimenté (BN) aveugle aux médicaments de traitement.

Les taux sanguins de phénytoïne seront rapportés par le laboratoire au psychiatre traitant après que des taux « factices » auront été attribués par le psychiatre témoin aux patients sous placebo.

Tous les patients seront évalués physiquement et ECG, les fonctions hépatiques et rénales et la numération des cellules sanguines seront effectuées avant d'entrer dans l'étude.

Une attention particulière sera portée à l'instruction des patients en matière d'hygiène dentaire et les patients présentant des signes d'hyperplasie gingivale seront écartés. Des études sur l'épilepsie montrent que cet effet secondaire est étonnamment rare, malgré une large publicité. Aucun cas n'a été observé dans notre précédente étude à court terme ou étude prophylactique (Mishory et al, 2000 ; Mishory et al, 2003). La pharmacocinétique non linéaire, les interactions médicamenteuses et le danger de toxicité qui en résulte seront traités par une surveillance attentive des taux sanguins. Les patients présentant des effets secondaires importants ou une toxicité seront exclus de l'étude. Les patients présentant des indications de réactions d'hypersensibilité (éruption morbilliforme, syndrome de Stevens-Johnson, lupus érythémateux disséminé, nécrose hépatique, neutropénie et leucopénie, aplasie des globules rouges, agranulocytose, aplasie ou mégaloanémie ou thrombocytopénie) seront exclus de l'étude.

Importance : Près d'un tiers des patients ne répondent pas aux antidépresseurs standards. La preuve de l'efficacité de l'augmentation de la phénytoïne dans de tels cas : 1) serait un complément utile à notre arsenal clinique 2) renforcerait le profil théorique de la phénytoïne en tant qu'antimaniaque, antidépresseur et composé stabilisateur de l'humeur parallèlement au lithium et à plusieurs autres anticonvulsivants 3) augmenterait l'utilité et idées heuristiques pour des études mécanistes des effets de la phénytoïne sur l'humeur.

Les références

Barbee JG, Jamhour NJ. (2002). Lamotrigine comme agent d'augmentation dans la dépression résistante au traitement. J Clin Psychiatry 63:737-741.

Fava M, Rosenbaum J, McGrath P, et al. (1994). Augmentation au lithium et tricyclique du traitement à la fluoxétine pour la dépression majeure résistante. Am J Psychiatry 15:1372-1374.

Mishory A, Yaroslavsky Y, Bersudsky Y, Belmaker RH. (2000). La phénytoïne comme anticonvulsivant antimaniaque : une étude contrôlée. Journal américain de psychiatrie 157:463-465.

Mishory A, Winokur M, Bersudsky Y. (2003). Effet prophylactique de la phénytoïne dans les troubles de la tension artérielle : une étude contrôlée. Trouble bipolaire 5(6):464-7.

Nemets B, Stahal Z, Belmaker RH (2002). Traitement par les acides gras oméga-3 des poussées dépressives au cours du maintien unipolaire. Journal américain de psychiatrie 159:477-479.

Nemets B, Mishory A, Levine J, Belmaker RH. (1999). L'ajout d'inositol n'améliore pas la dépression en cas d'échec du traitement par les ISRS. Journal of Neural Transmission 106:795-798.

Nemets B & Levine J (2005). La phénytoïne est équivalente à la fluoxétine dans la dépression unipolaire : une étude contrôlée 66(5):586-90.

Steinacher L, Vandel P, Zullino DF, CB Eap, Brawand-Amey M, Baumann P. (2002). Augmentation de la carbamazépine chez les patients dépressifs ne répondant pas au citalopram : une étude pilote pharmacocinétique et clinique. Eur Neuropsychopharmacol 12:255-260.