Busulfan, fludarabine et irradiation corporelle totale dans le traitement de patients subissant une greffe de cellules souches de donneur pour un cancer hématologique (Bu Flu TBI)

Expérimental: Busulfan (Bu), fludarabine (grippe), irradiation corporelle totale (TBI)

Busulfan 3,2 mg/kg IV le jour -5 Fludarabine 30 mg/m2/jour x 3 (dose totale 90 mg/m2, jour -4 à jour -2 TBI 200 centigray (cGy) x 1, jour 0

Biologique: lymphocytes allogéniques thérapeutiques

Population de lymphocytes thérapeutiquement administrée à un individu receveur qui est génétiquement distinct d'un donneur de la même espèce.

Médicament: busulfan

Le busulfan est un agent chimiothérapeutique alkylant qui a été utilisé dans de nombreux schémas thérapeutiques à dose élevée et à intensité réduite avant les greffes allogéniques ou autologues de cellules souches hématopoïétiques. Il est actif dans une grande variété de tumeurs malignes et à fortes doses, il est myéloablatif.

Le busulfan IV est disponible et dilué et administré conformément aux directives de la notice.

Médicament: ciclosporine

La ciclosporine est un agent immunosuppresseur polypeptidique cyclique. Il bloque la localisation nucléaire dépendante du calcium, médiée par la calcineurine, du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT) après l'activation des lymphocytes T, inhibant ainsi la transactivation des gènes clés de réponse des lymphocytes T, notamment l'interleukine 2 (IL-2) et l'interleukine 4 (IL -4).

- À partir du jour -3, la ciclosporine (CSP) est administrée à une dose de 4,0 mg/kg p.o. offre.

Médicament: phosphate de fludarabine

Le métabolite actif de la fludarabine, le 2-fluoro-ara-A, est un antimétabolite qui inhibe l'ADN primase, l'ADN polymérase alpha et la ribonucléotide nucléase.

• Posologie : Jours -4, -3 et -2 : Fludarabine 30 mg/m2/jour IV. La dose totale est égale à 90 mg/m2.
• Surveillance : le taux de fludarabine n'est pas surveillé.
• Ajustements de dose : Il n'y a aucune disposition pour les ajustements de dose de fludarabine.

Médicament: mycophénolate mofétil

Le mycophénolate mofétil (MMF) est l'ester morpholinyléthylique de l'acide mycophénolique (MPA) et inhibe de manière réversible l'inosine monophosphate déshydrogénase, en particulier l'isoforme de type II qui est plus importante dans les lymphocytes activés. En raison de l'inhibition de la synthèse de novo des purines, la prolifération des lymphocytes B et T est bloquée et la production d'anticorps est inhibée.

• Donneurs apparentés : MMF sera administré quotidiennement à raison de 15 mg/kg toutes les 12 heures jusqu'au jour +28, puis s'arrêtera sans diminuer. Les doses seront arrondies aux 250 mg les plus proches (les gélules sont de 250 mg).
• Donneurs non apparentés : MMF sera administré quotidiennement à raison de 15 mg/kg toutes les 8 heures jusqu'au jour +28, puis administré quotidiennement à raison de 15 mg/kg toutes les 12 heures jusqu'au jour +56, puis s'arrêtera sans diminuer. Les doses seront arrondies aux 250 mg les plus proches (les gélules sont de 250 mg).

Procédure: greffe de cellules souches du sang périphérique

La greffe de moelle osseuse (BMT) et la greffe de cellules souches du sang périphérique (PBSCT) sont des procédures qui restaurent les cellules souches qui ont été détruites par de fortes doses de chimiothérapie et/ou de radiothérapie. Il existe trois types de greffes :

• Dans les greffes autologues, les patients reçoivent leurs propres cellules souches.
• Dans les greffes syngéniques, les patients reçoivent des cellules souches de leur jumeau identique.
• Dans les greffes allogéniques, les patients reçoivent des cellules souches de leur frère, sœur ou parent. Une personne qui n'est pas apparentée au patient (un donneur non apparenté) peut également être utilisée.

Radiation: Irradiation corporelle totale (TBI)

Le TBI est une forme de radiothérapie utilisée principalement dans le cadre du schéma préparatoire à la greffe de cellules souches hématopoïétiques (ou de moelle osseuse). Comme son nom l'indique, le TBI implique une irradiation de tout le corps, bien que dans la pratique moderne, les poumons soient souvent partiellement protégés pour réduire le risque de lésion pulmonaire induite par les radiations.

• Toxicités : Au dosage utilisé, aucun effet secondaire n'est attendu. Néanmoins, il peut y avoir de la fièvre, de l'alopécie, de la parotidite, de la diarrhée, une pigmentation cutanée réversible, une mucosite et des effets tardifs, notamment la formation de cataractes, des lésions pulmonaires, la carcinogenèse et la stérilisation.
• Dosage : le TBI sera administré en une fraction de 200 cGy à partir d'un accélérateur linéaire à une vitesse de 15-19 cGy/min.

Médicament: Facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF)

Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF ou GCSF) est une hormone du facteur de stimulation des colonies. Le G-CSF est également connu sous le nom de facteur 3 de stimulation des colonies (CSF 3).

C'est une glycoprotéine, un facteur de croissance et une cytokine produite par un certain nombre de tissus différents pour stimuler la moelle osseuse à produire des granulocytes et des cellules souches. Le G-CSF stimule ensuite la moelle osseuse pour les libérer dans le sang.

• Toxicités : A la posologie utilisée, l'effet indésirable le plus courant sera une douleur osseuse médullaire.
• Dosage : 5 mcg/kg/jour administrés selon les normes institutionnelles (environ les jours 10 à 15 ou pas du tout).

Médicament: Phénytoïne

Ce médicament est utilisé pour prévenir les convulsions pendant la chimiothérapie.

Médicament: Méthotrexate

Le méthotrexate est utilisé pour traiter le psoriasis sévère (une maladie de la peau dans laquelle des plaques rouges et squameuses se forment sur certaines zones du corps) qui ne peut être contrôlée par d'autres traitements.

Toxicités liées au régime

Toxicités non hématologiques et événements indésirables de grade ≥ 3 mesurés jusqu'au jour +100 à l'aide des critères communs de toxicité du NCI pour les événements indésirables v3.0 (CTCAE). Les infections et la GVHD seront évaluées jusqu'à 5 ans après la greffe. Les données suivantes représentent le nombre de toxicités de grade 3 et 4 liées au régime qui se sont produites dans chaque catégorie.

Mortalité sans rechute

Pourcentage de sujets présentant une mortalité sans rechute deux ans après le conditionnement par busulfan avec fludarabine/200 cGy TBI chez des patients atteints d'hémopathies malignes à risque modéré à élevé de rejet de greffe et/ou de rechute de la maladie sous-jacente.

La survie globale

Le pourcentage de survie globale des patients (sur 147 participants) pour les années 1, 2, 3 et 5.

Survie sans progression

Le pourcentage de patients sans progression (sur 147 participants) aux années 1, 2, 3 et 5.

Définition de la progression de la maladie :

MM/Plasma Cell : Augmentation de la douleur osseuse ou augmentation de 25 % des protéines monoclonales sériques/urines.

CLL/NHL/HD : Nouveaux sites d'adénopathie ; Augmentation ≥ 25 % de la taille des ganglions lymphatiques ; Atteinte du sang ou de la moelle osseuse avec des lymphocytes B clonaux ; Augmentation de ≥ 25 % d'atteinte de la moelle osseuse ; Augmentation ≥ 25 % de l'implication du sang avec les lymphocytes B clonaux.

LAM/LAL : toute incidence de rechute (> 5 % de blastes) par évaluation de l'aspirat de moelle osseuse.

LMC : incapacité à contrôler le nombre de plaquettes ou de granulocytes ; Augmentation du nombre initial de métaphases démontrant le chromosome Ph+ de > 25 % ; Toute autre nouvelle anomalie cytogénétique ; Transformation en phase accélérée ou crise de souffle.

MDS/MPD : toute preuve par évaluation morphologique ou par cytométrie en flux de l'aspiration de moelle osseuse de nouveaux blastes (> 5 %) ou aggravation de la cytopénie ou preuve cytogénétique de récidive.

Mortalité par rechute

Le pourcentage de patients (sur 147 participants) qui ont rechuté aux années 1 et 2. La rechute est définie comme la présence de > 5 % de blastes par morphologie sur une aspiration de moelle osseuse post-transplantation.

Résultat de la réaction aiguë du greffon contre l'hôte (aGVHD)

Classement de la GVHD aiguë :

Gravité de l'atteinte d'organes individuels :

Peau

• 1 une éruption maculo-papuleuse impliquant moins de 25 % de la surface corporelle
• 2 une éruption maculo-papuleuse impliquant 25 à 50 % de la surface corporelle
• 3 érythrodermie généralisée
• 4 érythrodermie généralisée avec formation bulleuse et/ou avec desquamation Foie
• 1 bilirubine 2,0-3,0 mg/100 ml
• 2 bilirubine 3-5,9 mg/100 ml
• 3 bilirubine 6-14,9 mg/100 ml
• 4 bilirubine > 15 mg/100 ml Intestin La diarrhée est classée de +1 à +4 en sévérité. Les nausées/vomissements et/ou l'anorexie causés par la GVHD sont classés comme +1 en gravité Diarrhée
• 1 <1000mL de selles liquides/jour
• 2 >1 000 ml de selles/jour
• 3 >1 500 ml de selles/jour
• 4 2 000 ml de selles/jour, douleurs abdominales sévères, avec ou sans iléus

Gravité de la GVHD :

éruption cutanée de grade 1 +1 à +2 ; Aucune atteinte intestinale ou hépatique Grade 2 +1 à +3 éruption cutanée ; +1 atteinte gastro-intestinale et/ou +1 foie

Résultat de la maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD)

Classement de la GVHD chronique :

Limitée : atteinte cutanée localisée et/ou dysfonctionnement hépatique due à une GVHD chronique

Extensif:

Un ou plusieurs des éléments suivants :

Atteinte cutanée généralisée Histologie hépatique montrant une hépatite chronique agressive, une nécrose en pont ou une cirrhose Atteinte de l'œil : test de Schirmer avec mouillage < 5 mm Atteinte de glandes salivaires mineures ou de la muqueuse buccale démontrée par biopsie labiale Atteinte de tout autre organe cible

Gravité chronique de la GVHD :

Léger : les signes et symptômes de la GVHDc n'interfèrent pas de manière substantielle avec la fonction et ne progressent pas une fois traités de manière appropriée avec un traitement local ou un traitement systémique standard.

Modéré : Les signes et les symptômes de la GVHDc interfèrent quelque peu avec la fonction malgré un traitement approprié ou sont progressifs grâce au traitement systémique de première intention.

Sévère : les signes et les symptômes de la GVHDc limitent considérablement la fonction malgré un traitement approprié ou sont progressifs grâce à un traitement systémique de deuxième ligne