Impact des polymorphismes d'OAT1, OAT3 et OCT2 sur le transport de médicaments néphrotoxiques potentiels

Les antibiotiques bêta-lactamines, les aminoglycosides, l'amphotéricine B, la cyclosporine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les antinéoplasiques ou les médicaments antivirus largement utilisés en milieu clinique présentent un risque de néphrotoxicité. Cet effet secondaire est dose-dépendant et a été attribué principalement à l'accumulation de médicaments dans le tubule rénal proximal. Lors de l'évaluation de la néphrotoxicité, la posologie et le système de sécrétion tubulaire, qui permet le transport du médicament du sang vers l'urine via les cellules tubulaires, sont des facteurs importants. Cette étude a été conçue pour étudier le fonctionnement des transporteurs rénaux dans la sécrétion rénale de médicaments spécifiques.

Les transporteurs dans les reins sont essentiels à la détoxification et à l'élimination des xénobiotiques de la circulation systémique, et sont donc des déterminants majeurs de la réponse et de la sensibilité aux médicaments. Les transporteurs dans l'épithélium rénal contrôlent l'exposition des cellules rénales aux médicaments néphrotoxiques et aux toxines environnementales et déterminent ainsi la néphrotoxicité induite par les xénobiotiques. Les transporteurs d'anions organiques (OAT) et les transporteurs de cations organiques (OCT) sont deux grandes classes de transporteurs sécrétoires dans le rein des mammifères. Parmi les transporteurs d'absorption, OAT1, OAT3 ou OCT2 semblent être particulièrement importants dans la membrane basolatérale rénale pour transporter une grande variété de composés endogènes et thérapeutiques.

Récemment, les progrès rapides de la cartographie des polymorphismes mononucléotidiques (SNP) peuvent désormais être appliqués pour caractériser les patients individuels qui souffrent d'effets indésirables d'un médicament ou ceux pour lesquels un médicament est efficace. Le but de cette étude était d'identifier et de caractériser fonctionnellement les variants d'OCT2 comme première étape pour comprendre si la variation génétique d'OCT2 peut contribuer aux différences interindividuelles dans l'élimination rénale de la vancomycine. Les patients taïwanais seront dépistés et 12 variantes de régions codantes d'OCT2 seront identifiées. Les variants non synonymes d'OAT1, OAT3 ou OCT2 seront ensuite construits et caractérisés à l'aide de modèles de cellules rénales humaines in vitro. Il s'agit d'établir si les variants génétiques dans OAT1, OAT3 ou OCT2 sont susceptibles de contribuer de manière significative à la variabilité interindividuelle de la réponse aux médicaments. En outre, des approches vers la prévention de certaines néphrotoxicités induites par les médicaments sont discutées, basées sur les mécanismes moléculaires de l'accumulation rénale de ces médicaments. Peut-être que notre compréhension d'OAT1, OAT3 ou OCT2 en pharmacogénomique peut contribuer à l'objectif d'une pharmacothérapie individualisée. Le développement de nouvelles stratégies basées sur la compréhension de leur manipulation cellulaire peut permettre une thérapie plus sûre et plus efficace pour les médicaments personnalisés.