Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du rituximab en association avec le méthotrexate par rapport au méthotrexate seul chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (SERENE)

Les participants ont reçu une perfusion intraveineuse de placebo les jours 1 et 15. À partir de la semaine 16, les participants pouvaient passer au rituximab 0,5 g (les jours 1 et 15) toutes les 24 semaines pendant un maximum de 5 ans s'ils n'étaient pas en rémission clinique et si les critères de sécurité étaient remplis. Les perfusions de placebo et de rituximab ont été précédées de 100 milligrammes (mg) de méthylprednisolone par voie intraveineuse. Les participants ont également reçu une dose stable de 10 à 25 mg/semaine de MTX et ≥ 5 mg/semaine d'acide folique pendant toute la durée de leur participation à l'étude.

Tous les participants sont entrés dans une période de suivi de sécurité (SFU) de 48 semaines après la période de traitement.

• Rituxan®
• MabThera®

Les participants ont reçu 0,5 g de rituximab administré par perfusion intraveineuse les jours 1 et 15. Après la semaine 24, les participants ont reçu d'autres cours de rituximab toutes les 24 semaines pendant jusqu'à 5 ans s'ils n'étaient pas en rémission clinique et si les critères de sécurité étaient remplis. Les perfusions de rituximab ont été précédées de 100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse.

Les participants ont également reçu une dose stable de 10 à 25 mg/semaine de méthotrexate et ≥ 5 mg/semaine d'acide folique pendant toute la durée de leur participation à l'étude.

Tous les participants sont entrés dans une période de suivi de sécurité (SFU) de 48 semaines après la période de traitement.

• Rituxan®
• MabThera®

Les participants ont reçu 1,0 g de rituximab administré par perfusion intraveineuse les jours 1 et 15. Après la semaine 24, les participants ont reçu d'autres cours de rituximab toutes les 24 semaines pendant jusqu'à 5 ans s'ils n'étaient pas en rémission clinique et si les critères de sécurité étaient remplis. Les perfusions de rituximab ont été précédées de 100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse.

Les participants ont également reçu une dose stable de 10 à 25 mg/semaine de méthotrexate et ≥ 5 mg/semaine d'acide folique pendant toute la durée de leur participation à l'étude.

Tous les participants sont entrés dans une période de suivi de sécurité (SFU) de 48 semaines après la période de traitement.

• Rituxan®
• MabThera®

Pour obtenir un ACR20, il fallait au moins une amélioration de 20 % par rapport à la valeur initiale du nombre d'articulations douloureuses (68 articulations évaluées pour la sensibilité) et du nombre d'articulations enflées (66 articulations évaluées pour le gonflement), ainsi qu'une amélioration de 20 % dans trois des éléments suivants cinq mesures supplémentaires :

• Évaluation globale par le médecin de l'activité de la maladie (évaluée à l'aide d'une échelle visuelle analogique [EVA] de 100 mm );
• Évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient (évaluée à l'aide d'une EVA de 100 mm) ;
• Évaluation de la douleur par le patient (évaluée à l'aide d'une EVA de 100 mm) ;
• Questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ ; un questionnaire rempli par le patient composé de 20 questions, notées de 0 à 3) ;
• Réactif de la phase aiguë : protéine C-réactive (CRP) ou, si la CRP était absente, vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR).

Les participants qui se sont retirés prématurément de l'étude avant la semaine 24, qui ont reçu un traitement de secours ou qui disposaient de données insuffisantes pour calculer une réponse clinique ont été considérés comme des non-répondeurs.

Pour obtenir un ACR50, il a fallu au moins une amélioration de 50 % par rapport à la valeur initiale du nombre d'articulations douloureuses (68 articulations évaluées pour la sensibilité) et du nombre d'articulations enflées (66 articulations évaluées pour le gonflement), ainsi qu'une amélioration de 50 % dans trois des éléments suivants cinq mesures supplémentaires :

• Évaluation globale par le médecin de l'activité de la maladie (évaluée à l'aide d'une échelle visuelle analogique [EVA] de 100 mm );
• Évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient (évaluée à l'aide d'une EVA de 100 mm) ;
• Évaluation de la douleur par le patient (évaluée à l'aide d'une EVA de 100 mm) ;
• Questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ ; un questionnaire rempli par le patient composé de 20 questions, notées de 0 à 3) ;
• Réactif de la phase aiguë : protéine C-réactive (CRP) ou, si la CRP était absente, vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR).

Les participants qui se sont retirés prématurément de l'étude avant la semaine 24, qui ont reçu un traitement de secours ou qui disposaient de données insuffisantes pour calculer une réponse clinique ont été considérés comme des non-répondeurs.

Pour obtenir un ACR70, il a fallu au moins une amélioration de 70 % par rapport à la valeur initiale du nombre d'articulations douloureuses (68 articulations évaluées pour la sensibilité) et du nombre d'articulations enflées (66 articulations évaluées pour le gonflement), ainsi qu'une amélioration de 70 % dans trois des éléments suivants cinq mesures supplémentaires :

• Évaluation globale par le médecin de l'activité de la maladie (évaluée à l'aide d'une échelle visuelle analogique [EVA] de 100 mm );
• Évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient (évaluée à l'aide d'une EVA de 100 mm) ;
• Évaluation de la douleur par le patient (évaluée à l'aide d'une EVA de 100 mm) ;
• Questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ ; un questionnaire rempli par le patient composé de 20 questions, notées de 0 à 3) ;
• Réactif de la phase aiguë : protéine C-réactive (CRP) ou, si la CRP était absente, vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR).

Les participants qui se sont retirés prématurément de l'étude avant la semaine 24, qui ont reçu un traitement de secours ou qui disposaient de données insuffisantes pour calculer une réponse clinique ont été considérés comme des non-répondeurs.

Le DAS28 est un score composite pour mesurer l'activité de la maladie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, dérivé des variables suivantes :

• Le nombre d'articulations enflées et douloureuses évalué à l'aide du nombre de 28 articulations ;
• Vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR);
• Évaluation globale par le patient de l'activité de la maladie mesurée sur une échelle visuelle analogique de 100 mm.

Le score DAS28 va de zéro à dix. Un score DAS28 supérieur à 5,1 signifie une activité élevée de la maladie alors qu'un score DAS28 inférieur ou égal à 3,2 indique une faible activité de la maladie. La rémission est obtenue par un DAS28 inférieur à 2,6.

Une réponse EULAR reflète une amélioration de l'activité de la maladie et l'atteinte d'un degré inférieur d'activité de la maladie sur la base du score DAS28. Le score DAS28 varie de 0 à 10, les scores les plus élevés indiquant une plus grande activité de la maladie.

Une bonne réponse est définie comme une amélioration (diminution) du DAS28 de plus de 1,2 par rapport à la valeur initiale et l'obtention d'un score DAS28 inférieur ou égal à 3,2.

Une réponse modérée est définie comme :

• une amélioration (diminution) du DAS28 supérieure à 0,6 et inférieure ou égale à 1,2 par rapport au départ et l'obtention d'un score DAS28 inférieur ou égal à 5,1 ou,
• une amélioration (diminution) du DAS28 de plus de 1,2 par rapport au départ et l'obtention d'un score DAS28 supérieur à 3,2.

Aucune réponse est définie comme soit une amélioration (diminution) du DAS28 inférieure ou égale à 0,6, soit une amélioration (diminution) du DAS28 supérieure à 0,6 et inférieure ou égale à 1,2 et l'atteinte d'un DAS28 supérieur à 5.1.

Soixante-six articulations ont été évaluées et classées comme gonflées/non gonflées par la pression et la manipulation articulaire lors de l'examen physique.

Le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base à chaque visite post-ligne de base a été calculé comme :

[(valeur post-ligne de base moins valeur de base) divisé par la valeur de base]*100.

Une variation négative en pourcentage par rapport au score de référence indique une amélioration.

Soixante-huit articulations ont été évaluées et classées comme douloureuses/non douloureuses par pression et manipulation articulaire à l'examen physique.

Le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base à chaque visite post-ligne de base a été calculé comme :

[(valeur post-ligne de base moins valeur de base) divisé par la valeur de base]*100.

Une variation négative en pourcentage par rapport au score de référence indique une amélioration.

Évaluation globale par le participant de l'activité actuelle de sa maladie mesurée sur une échelle visuelle analogique horizontale de 100 mm (EVA). L'extrémité gauche de la ligne (0 mm) a été décrite comme « aucune activité de la maladie » (sans symptôme et aucun symptôme d'arthrite) et l'extrémité droite (100 mm) comme « activité maximale de la maladie » (activité maximale de la maladie arthritique ).

Le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base à chaque visite post-ligne de base a été calculé comme :

[(valeur post-ligne de base moins valeur de base) divisé par la valeur de base]*100.

Une variation négative en pourcentage par rapport au score de référence indique une amélioration.

L'évaluation par le participant de son niveau actuel de douleur sur une échelle visuelle analogique horizontale (EVA) de 100 mm, où l'extrémité gauche de la ligne (0 mm) était décrite comme "aucune douleur" et l'extrême droite (100 mm ) comme une "douleur insupportable".

Le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base à chaque visite post-ligne de base a été calculé comme :

[(valeur post-ligne de base moins valeur de base) divisé par la valeur de base]*100.

Une variation négative en pourcentage par rapport au score de référence indique une amélioration.

L'évaluation par le médecin de l'activité actuelle de la maladie du participant sur une EVA horizontale de 100 mm, où l'extrémité gauche de la ligne (0 mm) était décrite comme "aucune activité de la maladie" (sans symptômes ni symptômes d'arthrite) et la droite - main extrême (100 mm) comme "activité maximale de la maladie".

Le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base à chaque visite post-ligne de base a été calculé comme :

[(valeur post-ligne de base moins valeur de base) divisé par la valeur de base]*100.

Une variation négative en pourcentage par rapport au score de référence indique une amélioration.

L'indice d'invalidité du questionnaire d'évaluation de la santé de Stanford est un questionnaire rapporté par le patient spécifique à la polyarthrite rhumatoïde. Il se compose de 20 questions faisant référence à huit domaines : s'habiller/se toiletter, se lever, manger, marcher, hygiène, atteindre, saisir et activités quotidiennes. Les participants choisissent parmi quatre catégories de réponses, allant de « sans aucune difficulté » (Score=0) à « incapable de faire » (Score=3). Le score global est la moyenne de chacun des 8 scores de catégorie et varie de 0 à 3, où zéro représente aucune incapacité et trois incapacités très graves à forte dépendance.

Le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base à chaque visite post-ligne de base a été calculé comme :

[(valeur post-ligne de base moins valeur de base) divisé par la valeur de base]*100.

Une variation négative en pourcentage par rapport au score de référence indique une amélioration.

La protéine C-réactive (CRP) a été mesurée à partir d'échantillons de sang par un laboratoire central en tant que marqueur de l'inflammation.

Le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base à chaque visite post-ligne de base a été calculé comme :

[(valeur post-ligne de base moins valeur de base) divisé par la valeur de base]*100.

Une variation négative en pourcentage par rapport au score de référence indique une amélioration.

La vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR) mesure indirectement la quantité d'inflammation dans le corps. Une VS plus élevée indique une inflammation accrue.

Le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base à chaque visite post-ligne de base a été calculé comme :

[(valeur post-ligne de base moins valeur de base) divisé par la valeur de base]*100.

Une variation négative en pourcentage par rapport au score de référence indique une amélioration.

Le SF-36 mesure l'impact de la maladie sur la qualité de vie globale et se compose de 36 questions réparties en deux composantes principales : la santé physique et la santé mentale. Sous la santé physique se trouvent les quatre domaines suivants : la santé physique, la douleur corporelle, le fonctionnement physique et les limitations des rôles physiques. Sous le domaine de la santé mentale, il y a quatre domaines ; santé mentale, vitalité, fonctionnement social et limitation des rôles émotionnels. Les scores des domaines individuels sont agrégés pour dériver un score récapitulatif de la composante physique et un score récapitulatif de la composante mentale qui vont de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant un meilleur niveau de fonctionnement.

Le pourcentage de changement par rapport à la ligne de base à chaque visite post-ligne de base a été calculé comme :

[(valeur post-ligne de base moins valeur de base) divisé par la valeur de base]*100.

Une variation positive en pourcentage par rapport au score de référence indique une amélioration.

Le SF-36 mesure l'impact de la maladie sur la qualité de vie globale et se compose de 36 questions dans huit domaines (fonction physique, douleur, santé générale et mentale, vitalité, fonction sociale, santé physique et émotionnelle). Les scores des domaines individuels sont calculés et transformés pour aller de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant un meilleur niveau de fonctionnement.

Un changement positif par rapport au score de base indique une amélioration.

Le SF-36 mesure l'impact de la maladie sur la qualité de vie globale et se compose de 36 questions dans huit domaines (fonction physique, douleur, santé générale et mentale, vitalité, fonction sociale, santé physique et émotionnelle). Les scores des domaines individuels sont calculés et transformés pour aller de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant un meilleur niveau de fonctionnement.

Un changement positif par rapport au score de base indique une amélioration.

Le SF-36 mesure l'impact de la maladie sur la qualité de vie globale et se compose de 36 questions dans huit domaines (fonction physique, douleur, santé générale et mentale, vitalité, fonction sociale, santé physique et émotionnelle). Les scores des domaines individuels sont calculés et transformés pour aller de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant un meilleur niveau de fonctionnement.

Un changement positif par rapport au score de base indique une amélioration.

Le SF-36 mesure l'impact de la maladie sur la qualité de vie globale et se compose de 36 questions dans huit domaines (fonction physique, douleur, santé générale et mentale, vitalité, fonction sociale, santé physique et émotionnelle). Les scores des domaines individuels sont calculés et transformés pour aller de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant un meilleur niveau de fonctionnement.

Un changement positif par rapport au score de base indique une amélioration.

Le SF-36 mesure l'impact de la maladie sur la qualité de vie globale et se compose de 36 questions dans huit domaines (fonction physique, douleur, santé générale et mentale, vitalité, fonction sociale, santé physique et émotionnelle). Les scores des domaines individuels sont calculés et transformés pour aller de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant un meilleur niveau de fonctionnement.

Un changement positif par rapport au score de base indique une amélioration.

Le SF-36 mesure l'impact de la maladie sur la qualité de vie globale et se compose de 36 questions dans huit domaines (fonction physique, douleur, santé générale et mentale, vitalité, fonction sociale, santé physique et émotionnelle). Les scores des domaines individuels sont calculés et transformés pour aller de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant un meilleur niveau de fonctionnement.

Un changement positif par rapport au score de base indique une amélioration.

Le SF-36 mesure l'impact de la maladie sur la qualité de vie globale et se compose de 36 questions dans huit domaines (fonction physique, douleur, santé générale et mentale, vitalité, fonction sociale, santé physique et émotionnelle). Les scores des domaines individuels sont calculés et transformés pour aller de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant un meilleur niveau de fonctionnement.

Un changement positif par rapport au score de base indique une amélioration.

Le SF-36 mesure l'impact de la maladie sur la qualité de vie globale et se compose de 36 questions dans huit domaines (fonction physique, douleur, santé générale et mentale, vitalité, fonction sociale, santé physique et émotionnelle). Les scores des domaines individuels sont calculés et transformés pour aller de 0 à 100, les scores les plus élevés indiquant un meilleur niveau de fonctionnement.

Un changement positif par rapport au score de base indique une amélioration.

Le questionnaire FACIT-Fatigue est un questionnaire patient auto-administré composé de 13 questions conçues pour mesurer le degré de fatigue ressenti par les participants au cours des 7 derniers jours. Les participants répondent aux questions en utilisant une valeur comprise entre 0 (pas du tout) et 4 (beaucoup). Le score de l'échelle est calculé en additionnant les scores des items, après avoir inversé les items qui sont formulés dans le sens négatif. Le score de la sous-échelle FACIT-Fatigue varie de 0 à 52, les scores les plus élevés représentant moins de fatigue.

Un changement positif par rapport au score de base indique une amélioration.

Le DAS28 est un score composite pour mesurer l'activité de la maladie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, dérivé des variables suivantes :

• Le nombre d'articulations enflées et douloureuses évalué à l'aide du nombre de 28 articulations ;
• Vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR);
• Évaluation globale par le patient de l'activité de la maladie mesurée sur une échelle visuelle analogique de 100 mm.

Le score DAS28 va de zéro à dix. Un DAS28 supérieur à 5,1 indique une activité élevée de la maladie.

Une faible activité de la maladie est définie par un score DAS28 inférieur ou égal à 3,2. La rémission est définie par un score DAS28 inférieur à 2,6.

L'indice d'invalidité du questionnaire d'évaluation de la santé de Stanford est un questionnaire rapporté par le patient spécifique à la polyarthrite rhumatoïde. Il se compose de 20 questions faisant référence à huit domaines : s'habiller/se toiletter, se lever, manger, marcher, hygiène, atteindre, saisir et activités quotidiennes. Les participants choisissent parmi quatre catégories de réponses, allant de « sans aucune difficulté » (Score=0) à « incapable de faire » (Score=3). Le score global est la moyenne de chacun des 8 scores de catégorie et varie de 0 à 3, où zéro représente aucune incapacité et trois incapacités très graves à forte dépendance. Un changement négatif par rapport au score de base indique une amélioration.

Un HAQ-DI amélioré est défini comme un changement par rapport au score de base inférieur ou égal à -0,22.

Un HAQ-DI inchangé est défini comme un changement par rapport au score de référence supérieur à -0,22 et inférieur à 0,22.

Un score HAQ-DI dégradé est défini comme un changement par rapport au score initial supérieur ou égal à 0,22.

L'indice d'invalidité du questionnaire d'évaluation de la santé de Stanford est un questionnaire rapporté par le patient spécifique à la polyarthrite rhumatoïde. Il se compose de 20 questions faisant référence à huit domaines : s'habiller/se toiletter, se lever, manger, marcher, hygiène, atteindre, saisir et activités quotidiennes. Les participants choisissent parmi quatre catégories de réponses, allant de « sans aucune difficulté » (Score=0) à « incapable de faire » (Score=3). Le score global est la moyenne de chacun des 8 scores de catégorie et varie de 0 à 3, où zéro représente aucune incapacité et trois incapacités très graves à forte dépendance. Un changement négatif par rapport au score de base indique une amélioration.

Un HAQ-DI amélioré est défini comme un changement par rapport au score de base inférieur ou égal à -0,22.

Un HAQ-DI inchangé est défini comme un changement par rapport au score de référence supérieur à -0,22 et inférieur à 0,22.

Un score HAQ-DI dégradé est défini comme un changement par rapport au score initial supérieur ou égal à 0,22.

Une réponse EULAR reflète une amélioration de l'activité de la maladie et l'atteinte d'un degré inférieur d'activité de la maladie sur la base du score DAS-28.

Une bonne réponse est définie comme une amélioration (diminution) du DAS28 de plus de 1,2 par rapport à la valeur initiale et l'obtention d'un score DAS28 inférieur ou égal à 3,2.

Une réponse modérée est définie comme :

• une amélioration (diminution) du DAS28 supérieure à 0,6 et inférieure ou égale à 1,2 et l'atteinte d'un score DAS28 inférieur ou égal à 5,1 ou,
• une amélioration (diminution) du DAS28 supérieure à 1,2 et l'atteinte d'un score DAS28 supérieur à 3,2.

Aucune réponse est définie comme soit une amélioration (diminution) du DAS28 inférieure ou égale à 0,6, soit une amélioration (diminution) du DAS28 supérieure à 0,6 et inférieure ou égale à 1,2 et l'obtention d'un score DAS28 de 5,1 ou plus.

Le DAS28 est un score composite pour mesurer l'activité de la maladie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, dérivé des variables suivantes :

• Le nombre d'articulations enflées et douloureuses évalué à l'aide du nombre de 28 articulations ;
• Vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR);
• Évaluation globale par le patient de l'activité de la maladie mesurée sur une échelle visuelle analogique de 100 mm.

Le score DAS28 va de zéro à dix. Un DAS28 supérieur à 5,1 indique une activité élevée de la maladie.

Une faible activité de la maladie est définie par un score DAS28 inférieur ou égal à 3,2. La rémission est définie par un score DAS28 inférieur à 2,6.

Pour obtenir un ACR50, il a fallu au moins une amélioration de 50 % par rapport à la valeur initiale du nombre d'articulations douloureuses (68 articulations évaluées pour la sensibilité) et du nombre d'articulations enflées (66 articulations évaluées pour le gonflement), ainsi qu'une amélioration de 50 % dans trois des éléments suivants cinq mesures supplémentaires :

• Évaluation globale par le médecin de l'activité de la maladie (évaluée à l'aide d'une échelle visuelle analogique [EVA] de 100 mm );
• Évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient (évaluée à l'aide d'une EVA de 100 mm) ;
• Évaluation de la douleur par le patient (évaluée à l'aide d'une EVA de 100 mm) ;
• Questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ ; un questionnaire rempli par le patient composé de 20 questions, notées de 0 à 3) ;
• Réactif de la phase aiguë : protéine C-réactive (CRP) ou, si la CRP était absente, vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR).

Les participants qui se sont retirés prématurément de l'étude avant la semaine 48, qui ont reçu un traitement de secours ou qui disposaient de données insuffisantes pour calculer une réponse clinique ont été considérés comme des non-répondeurs.

Pour obtenir un ACR70, il a fallu au moins une amélioration de 70 % par rapport à la valeur initiale du nombre d'articulations douloureuses (68 articulations évaluées pour la sensibilité) et du nombre d'articulations enflées (66 articulations évaluées pour le gonflement), ainsi qu'une amélioration de 70 % dans trois des éléments suivants cinq mesures supplémentaires :

• Évaluation globale par le médecin de l'activité de la maladie (évaluée à l'aide d'une échelle visuelle analogique [EVA] de 100 mm );
• Évaluation globale de l'activité de la maladie par le patient (évaluée à l'aide d'une EVA de 100 mm) ;
• Évaluation de la douleur par le patient (évaluée à l'aide d'une EVA de 100 mm) ;
• Questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ ; un questionnaire rempli par le patient composé de 20 questions, notées de 0 à 3) ;
• Réactif de la phase aiguë : protéine C-réactive (CRP) ou, si la CRP était absente, vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR).

Les participants qui se sont retirés prématurément de l'étude avant la semaine 48, qui ont reçu un traitement de secours ou qui disposaient de données insuffisantes pour calculer une réponse clinique ont été considérés comme des non-répondeurs.