Rituximab et chimiothérapie combinée dans le traitement des patients atteints d'un lymphome de Burkitt nouvellement diagnostiqué et associé au VIH

OBJECTIFS:

Primaire

• Déterminer l'efficacité du rituximab, du cyclophosphamide, de la vincristine, du chlorhydrate de doxorubicine et du méthotrexate à haute dose (R-CODOX-M) seuls ou en alternance avec le rituximab et l'ifosfamide, le phosphate d'étoposide et la cytarabine à haute dose (IVAC) et la prophylaxie intrathécale du SNC chez les patients avec un lymphome de Burkitt nouvellement diagnostiqué, non traité auparavant, associé au VIH ou un lymphome de Burkitt atypique.
• Déterminer l'innocuité de ce régime chez ces patients.

Secondaire

• Évaluer les effecteurs en aval de l'apoptose en tant que mécanismes de résistance à la chimiothérapie et de pronostic et effectuer une analyse exploratoire de leur relation avec l'effet du traitement.
• Évaluer l'expression des gènes de résistance multiple aux médicaments en tant que mécanisme de résistance à la chimiothérapie et de pronostic et effectuer une analyse exploratoire de leur relation avec l'effet du traitement.
• Confirmer l'utilisation de la cytométrie en flux dans l'identification de la maladie leptoméningée occulte et déterminer si une cytométrie en flux anormale est prédictive lorsque la cytologie du SNC est négative pour les cellules malignes.
• Déterminer la signification biologique et pronostique du lymphome de Burkitt positif au virus d'Epstein-Barr (EBV) à l'ère de la thérapie antirétrovirale hautement active et effectuer une analyse exploratoire de leur relation avec l'effet du traitement.
• Comparez le génotypage des patients atteints d'un lymphome de Burkitt associé au VIH avec celui des patients séronégatifs et déterminez s'ils sont uniformes dans leur profil génétique ou si certains cas ressemblent davantage à un lymphome diffus à grandes cellules B.
• Déterminer si la détection de l'EBV dans le liquide céphalo-rachidien au moment du diagnostic est prédictive de la maladie leptoméningée.

APERÇU : Il s'agit d'une étude prospective multicentrique. Les patients sont stratifiés selon la catégorie de risque (risque faible vs risque élevé). Les patients atteints d'une maladie à faible risque reçoivent 3 cycles de chimiothérapie R-CODOX-M comme décrit ci-dessous. Les patients atteints d'une maladie à haut risque reçoivent 4 cycles alternés de chimiothérapie R-CODOX-M/IVAC comme décrit ci-dessous dans une séquence A/B/A/B.* Les cours se répètent tous les 21 à 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

REMARQUE : *Chez les patients présentant une anasarque, un épanchement pleural ou une ascite, le méthotrexate peut s'accumuler, entraînant des difficultés d'élimination ; dans ce cas, le traitement peut être donné dans l'ordre inverse : B/A/B/A.

• Régime A (chimiothérapie R-CODOX-M) : Les patients reçoivent du rituximab** IV et du chlorhydrate de doxorubicine IV pendant 15 minutes le jour 1, du cyclophosphamide IV pendant 30 à 60 minutes les jours 1 et 2, du pegfilgrastim en sous-cutané (SC) le jour 3, vincristine IV les jours 1 et 8, méthotrexate à forte dose IV pendant 2 à 4 heures le jour 15 et leucovorine calcique IV commençant 24 heures après le début du méthotrexate et se poursuivant toutes les 6 heures jusqu'à ce que le taux de méthotrexate soit inférieur à 50 nmol/L . Les patients reçoivent une prophylaxie du SNC comprenant du méthotrexate par voie intrathécale (IT), de la cytarabine IT et de l'hydrocortisone IT au jour 1. Les patients présentant une maladie à haut risque reçoivent une dose supplémentaire de cytarabine IT le jour 3. Les patients reçoivent également du filgrastim (G-CSF) SC une fois par jour les jours 3 à 9. Une fois que les niveaux de méthotrexate chutent en dessous de 50 nmol/L, les patients reprennent le G-CSF SC une fois par jour en commençant environ le jour 18 et en continuant jusqu'à ce que la numération globulaire soit rétablie.
• Régime B (rituximab et chimiothérapie IVAC) : les patients reçoivent du rituximab** IV le jour 1, de l'ifosfamide IV en continu et de l'étoposide IV en continu pendant 24 heures les jours 1 à 5, et de la cytarabine à haute dose IV pendant 1 à 3 heures deux fois par jour les jours 1-2. Les patients reçoivent une prophylaxie du SNC comprenant du méthotrexate IT et de l'hydrocortisone IT au jour 5. Les patients reçoivent également du pegfilgrastim SC une fois 24 à 48 heures après la fin de la chimiothérapie OU du G-CSF SC à partir du jour 6 et jusqu'à ce que la numération globulaire soit rétablie.

Les patients présentant une atteinte du SNC (leptoméningée et/ou intraparenchymateuse) au moment du diagnostic ne reçoivent pas de prophylaxie du SNC comme ci-dessus. Au lieu de cela, ces patients reçoivent une combinaison séquentielle de cytarabine liposomale et de méthotrexate IT ou via un réservoir Ommaya le jour 1, puis tous les 14 jours selon la tolérance jusqu'à la fin de la chimiothérapie systémique.

REMARQUE : ** Le rituximab peut être administré jusqu'à 3 jours avant un cours de chimiothérapie et à tout moment pendant le cours pour 3 (maladie à faible risque) ou 4 (maladie à haut risque) doses totales.

Les patients subissent périodiquement des prélèvements sanguins et de liquide céphalo-rachidien et des biopsies tumorales pendant le traitement de l'étude pour des études corrélatives des biomarqueurs pronostiques prédictifs de la survie (par exemple, expression de la protéine c-flip ; mutations p53 [par immunohistochimie (IHC)] ; expression du gène de résistance multidrogue [par IHC] ; et virus d'Epstein-Barr dans l'ADN tumoral ou le liquide céphalo-rachidien [par réaction en chaîne par polymérase]); génotypage du lymphome de Burkitt ; et la cytométrie en flux comme outil (par coloration) pour détecter la positivité occulte de la maladie leptoméningée dans le lymphome de Burkitt.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis tous les 4 mois pendant au moins 2 ans.

ACCRUALISATION PROJETÉE : Un total de 34 patients seront comptabilisés pour cette étude.