Rituximab und Kombinationschemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem HIV-assoziiertem Burkitt-Lymphom

ZIELE:

Primär

• Bestimmen Sie die Wirksamkeit von Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicinhydrochlorid und hochdosiertem Methotrexat (R-CODOX-M) allein oder abwechselnd mit Rituximab und Ifosfamid, Etoposidphosphat und hochdosiertem Cytarabin (IVAC) und intrathekaler ZNS-Prophylaxe bei Patienten mit neu diagnostiziertem, bisher unbehandeltem, HIV-assoziiertem Burkitt-Lymphom oder atypischem Burkitt-Lymphom.
• Bestimmen Sie die Sicherheit dieser Therapie bei diesen Patienten.

Sekundär

• Bewerten Sie nachgeschaltete Effektoren der Apoptose als Mechanismen der Chemotherapieresistenz und -prognose und führen Sie eine explorative Analyse ihrer Beziehung zur Behandlungswirkung durch.
• Bewerten Sie die Expression von Multiresistenzgenen als Mechanismus der Chemotherapieresistenz und -prognose und führen Sie eine explorative Analyse ihrer Beziehung zur Behandlungswirkung durch.
• Bestätigen Sie die Verwendung der Durchflusszytometrie bei der Identifizierung okkulter leptomeningealer Erkrankungen und bestimmen Sie, ob eine abnormale Durchflusszytometrie prädiktiv ist, wenn die ZNS-Zytologie negativ für bösartige Zellen ist.
• Bestimmen Sie die biologische und prognostische Bedeutung des Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven Burkitt-Lymphoms im Zeitalter der hochaktiven antiretroviralen Therapie und führen Sie eine explorative Analyse ihres Zusammenhangs mit der Behandlungswirkung durch.
• Vergleichen Sie die Genotypisierung bei Patienten mit HIV-assoziiertem Burkitt-Lymphom mit der von HIV-negativen Patienten und bestimmen Sie, ob sie in ihrem genetischen Profil einheitlich sind oder ob einige Fälle eher einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom ähneln.
• Stellen Sie fest, ob der EBV-Nachweis in der Liquor cerebrospinalis bei der Diagnose ein Hinweis auf eine leptomeningeale Erkrankung ist.

ÜBERBLICK: Dies ist eine prospektive, multizentrische Studie. Die Patienten werden nach Risikokategorie stratifiziert (geringes Risiko vs. hohes Risiko). Patienten mit einer Erkrankung mit geringem Risiko erhalten 3 Zyklen einer R-CODOX-M-Chemotherapie, wie unten beschrieben. Patienten mit Hochrisikoerkrankungen erhalten 4 abwechselnde R-CODOX-M/IVAC-Chemotherapiezyklen, wie unten beschrieben, in einer A/B/A/B-Sequenz.* Die Kurse werden alle 21–28 Tage wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität vorliegt.

HINWEIS: *Bei Patienten mit Anasarka, Pleuraerguss oder Aszites kann sich Methotrexat ansammeln und zu Schwierigkeiten bei der Clearance führen. In diesem Fall kann die Behandlung in umgekehrter Reihenfolge erfolgen: B/A/B/A.

• Schema A (R-CODOX-M-Chemotherapie): Die Patienten erhalten Rituximab** IV und Doxorubicinhydrochlorid IV über 15 Minuten am Tag 1, Cyclophosphamid IV über 30–60 Minuten an den Tagen 1 und 2, Pegfilgrastim subkutan (SC) am Tag 3, Vincristin i.v. an den Tagen 1 und 8, hochdosiertes Methotrexat i.v. über 2–4 Stunden am Tag 15 und Leucovorin-Kalzium i.v. beginnend 24 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Gabe und fortgesetzt alle 6 Stunden, bis der Methotrexatspiegel unter 50 nmol/l liegt . Die Patienten erhalten am ersten Tag eine ZNS-Prophylaxe bestehend aus Methotrexat intrathekal (IT), Cytarabin IT und Hydrocortison IT. Patienten mit einer Hochrisikoerkrankung erhalten am 3. Tag eine zusätzliche Dosis Cytarabin IT. An den Tagen 3–9 erhalten die Patienten außerdem einmal täglich Filgrastim (G-CSF) SC. Sobald der Methotrexatspiegel unter 50 nmol/l fällt, nehmen die Patienten die G-CSF-SC einmal täglich wieder auf, beginnend etwa am 18. Tag und so lange, bis sich das Blutbild erholt.
• Schema B (Rituximab- und IVAC-Chemotherapie): Die Patienten erhalten Rituximab** i.v. am ersten Tag, Ifosfamid i.v. kontinuierlich und Etoposid i.v. kontinuierlich über 24 Stunden an den Tagen 1–5 und hochdosiertes Cytarabin i.v. über 1–3 Stunden zweimal täglich an den Tagen 1-2. Die Patienten erhalten am 5. Tag eine ZNS-Prophylaxe bestehend aus Methotrexat-IT und Hydrocortison-IT. Die Patienten erhalten außerdem einmal 24–48 Stunden nach Abschluss der Chemotherapie Pegfilgrastim SC oder G-CSF SC, beginnend am 6. Tag und bis zur Erholung des Blutbildes.

Patienten mit einer ZNS-Beteiligung (leptomeningeal und/oder intraparenchymal) zum Zeitpunkt der Diagnose erhalten keine ZNS-Prophylaxe wie oben beschrieben. Stattdessen erhalten diese Patienten eine Kombination aus sukzessivem liposomalem Cytarabin und Methotrexat IT oder über ein Ommaya-Reservoir am ersten Tag und dann alle 14 Tage je nach Verträglichkeit bis zum Abschluss der systemischen Chemotherapie.

HINWEIS: **Rituximab kann bis zu 3 Tage vor einer Chemotherapie und jederzeit während des Kurses in 3 (Krankheit mit geringem Risiko) oder 4 (Krankheit mit hohem Risiko) Gesamtdosen verabreicht werden.

Patienten werden während der Studienbehandlung in regelmäßigen Abständen einer Blut- und Liquorentnahme sowie Tumorbiopsien unterzogen, um korrelative Studien zu prognostischen Biomarkern durchzuführen, die das Überleben vorhersagen (z. B. C-Flip-Protein-Expression; p53-Mutationen [durch Immunhistochemie (IHC)]; Multiresistenz-Genexpression [durch IHC] ; und Epstein-Barr-Virus in Tumor-DNA oder Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit [durch Polymerase-Kettenreaktion]); Genotypisierung des Burkitt-Lymphoms; und Durchflusszytometrie als Werkzeug (durch Färbung) zum Nachweis okkulter Positivität einer leptomeningealen Erkrankung beim Burkitt-Lymphom.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten mindestens 2 Jahre lang alle 4 Monate beobachtet.

PROJEKTIERTE AKKRUALISIERUNG: Für diese Studie werden insgesamt 34 Patienten rekrutiert.