Expression génique du facteur d'activation des plaquettes acétylhydrolase (Paf-ah)

La maladie pulmonaire chronique (MPC) est une complication fréquente et grave de l'accouchement prématuré. Entre 3 000 et 7 000 nourrissons développent une CLD par an aux États-Unis [6, 7]. Les taux de mortalité des nourrissons atteints de MPC varient de 5 % à 30 % [8, 9]. Malgré les progrès récents des soins néonatals, l'incidence de la MPC n'a pas diminué, probablement en raison de la survie de nourrissons plus petits et plus immatures. Les thérapies actuelles pour la CLD, dont beaucoup ont une efficacité démontrée à court terme mais pas à long terme, comprennent les diurétiques, les bronchodilatateurs et les corticostéroïdes. Aucune étude thérapeutique publiée à ce jour n'a démontré qu'un seul médicament ou une combinaison de médicaments améliore la survie ou diminue considérablement la gravité ou la durée de la maladie.

Le ou les mécanismes spécifiques qui conduisent à la MPC n'ont pas été clairement définis, mais il est probable que plusieurs facteurs contribuent à la maladie. Les facteurs les plus importants qui ont été impliqués, directement ou indirectement, sont la prématurité, le barotraumatisme, la toxicité de l'oxygène, l'inflammation et l'infection [7]. Bien que les barotraumatismes et la toxicité de l'oxygène puissent endommager directement le poumon immature, le recrutement et l'activation des cellules inflammatoires peuvent potentialiser les lésions pulmonaires et nuire à la cicatrisation. Plusieurs études ont montré une élévation persistante des neutrophiles, des macrophages alvéolaires et des concentrations élevées de médiateurs lipidiques dans l'effluent trachéal des nourrissons atteints de MPC [7]. Les cellules inflammatoires activées dans les poumons peuvent libérer des produits qui altèrent la fonction pulmonaire et/ou endommagent le tissu pulmonaire entraînant un œdème pulmonaire, une hyperréactivité des voies respiratoires et une hypertension pulmonaire qui sont des caractéristiques physiopathologiques des nourrissons atteints de maladie pulmonaire chronique [10].

Les neutrophiles et les macrophages activés sécrètent le facteur d'activation des plaquettes (PAF). Le PAF est un phospholipide aux activités physiologiques diverses et puissantes. De nombreuses anomalies physiopathologiques de la CLD sont en corrélation avec les actions du PAF. Par exemple, le PAF augmente la perméabilité vasculaire, ce qui pourrait entraîner un œdème pulmonaire. Le PAF provoque une bronchoconstriction et une constriction des muscles lisses vasculaires qui pourraient entraîner une augmentation de la résistance des voies respiratoires et de la résistance vasculaire pulmonaire observée dans la MPC. Le PAF est pro-inflammatoire, provoquant un recrutement et une activation supplémentaires des cellules inflammatoires. Au moins deux auteurs ont trouvé des preuves d'une augmentation du PAF dans l'effluent trachéal des nourrissons qui développent une CLD [11-13].

L'un des mécanismes de régulation étroite de l'expression du PAF passe par l'enzyme responsable de sa dégradation, la PAF-acétylhydrolase (PAF-AH). Le PAF-AH est une phospholipase spécifique du PAF et des lipides de type PAF. Les déficiences acquises de l'activité PAF-AH ont été impliquées dans une variété d'états inflammatoires, y compris l'asthme. En plus des déficits acquis, Miwa et al ont décrit une forme héréditaire de déficit en PAF-AH dans la population japonaise [14]. Stafforini et al, à l'Université de l'Utah, ont cloné le gène PAF-AH et décrit une mutation ponctuelle dans le gène qui explique ce déficit héréditaire en PAF-AH [1, 2]. Dans des études sur des patients japonais, ils ont découvert que le gène PAF-AH était un locus modulateur de la sévérité de l'asthme. Récemment, d'autres variants du gène PAF-AH se sont avérés associés à des maladies inflammatoires, en particulier l'asthme, dans les populations caucasiennes [3].

Une étude réalisée chez des jumeaux a révélé une possible susceptibilité génétique à la maladie pulmonaire chronique du prématuré [15]. Il est possible que des altérations génétiques des gènes pro et anti-inflammatoires contribuent à une prédisposition au développement d'une maladie pulmonaire chronique. On ne sait pas si les déficiences héréditaires de l'activité PAF-AH peuvent contribuer à la CLD. Cette étude commencerait à aborder la possibilité de facteurs génétiques qui prédisposent au développement de la MPC chez les prématurés.

Si les résultats de cette étude observationnelle montrent une association entre les déficiences héréditaires ou développementales de l'activité du PAF-AH et le développement de la CLD, un essai clinique prospectif randomisé de traitement avec le PAF-AH recombinant pour prévenir la CLD pourrait être envisagé.