Thrombocyta-aktiváló faktor Acetilhidroláz (Paf-ah) génexpresszió

A krónikus tüdőbetegség (CLD) a koraszülés gyakori és súlyos szövődménye. Évente 3000 és 7000 csecsemő között alakul ki CLD az Egyesült Államokban [6, 7]. A CLD-ben szenvedő csecsemők halálozási aránya 5% és 30% között változik [8, 9]. Az újszülöttellátás terén elért közelmúltbeli fejlődés ellenére a CLD előfordulása nem csökkent, valószínűleg a kisebb, éretlenebb csecsemők túlélése miatt. A CLD jelenlegi terápiái, amelyek közül sok bizonyítottan rövid távú, de nem hosszú távú hatékonysággal rendelkezik, közé tartoznak a diuretikumok, a hörgőtágítók és a kortikoszteroidok. Eddig egyetlen publikált terápiás tanulmány sem igazolt egyetlen olyan gyógyszert vagy gyógyszerkombinációt sem, amely javítaná a túlélést, vagy drámai módon csökkentené a betegség súlyosságát vagy időtartamát.

A CLD-hez vezető specifikus mechanizmus(oka)t nem határozták meg egyértelműen, de valószínű, hogy több tényező is hozzájárul a betegség kialakulásához. A közvetve vagy közvetlenül érintett legfontosabb tényezők a koraszülöttség, a barotrauma, az oxigéntoxicitás, a gyulladás és a fertőzés [7•]. Bár a barotrauma és az oxigéntoxicitás közvetlenül károsíthatja az éretlen tüdőt, a gyulladásos sejtek toborzása és aktiválódása fokozhatja a tüdőkárosodást és a gyógyulást. Számos tanulmány kimutatta a neutrofilek, az alveoláris makrofágok tartós emelkedését és a lipid mediátorok magas koncentrációját a CLD-ben szenvedő csecsemők légcső-folyadékában [7]. Az aktivált gyulladásos sejtek a tüdőben olyan termékeket szabadíthatnak fel, amelyek megváltoztatják a tüdőfunkciót és/vagy károsítják a tüdőszövetet, ami tüdőödémához, légúti hiperreaktivitáshoz és pulmonális hipertóniához vezet, amelyek a krónikus tüdőbetegségben szenvedő csecsemők patofiziológiai jellemzői [10].

Az aktivált neutrofilek és makrofágok vérlemezke-aktiváló faktort (PAF) választanak ki. A PAF egy foszfolipid változatos, erős fiziológiai aktivitással. A CLD számos patofiziológiai rendellenessége korrelál a PAF hatásával. Például a PAF növeli az erek permeabilitását, ami tüdőödémához vezethet. A PAF hörgőszűkületet és vaszkuláris simaizom-szűkületet okoz, ami a CLD-ben megfigyelhető fokozott légúti rezisztenciához és pulmonalis vaszkuláris rezisztenciához vezethet. A PAF gyulladást előidéző, további gyulladásos sejtek toborzását és aktiválását okozza. Legalább két szerző talált bizonyítékot a megnövekedett PAF-ra a CLD-t kifejlődő csecsemőkből származó légcsőben [11-13].

A PAF expressziójának szoros szabályozásának egyik mechanizmusa a lebomlásáért felelős enzim, a PAF-acetilhidroláz (PAF-AH). A PAF-AH egy foszfolipáz, amely specifikus a PAF-ra és a PAF-szerű lipidekre. A PAF-AH aktivitás szerzett hiányosságai számos gyulladásos állapotnak tulajdoníthatók, beleértve az asztmát is. A szerzett hiányosságok mellett Miwa és munkatársai leírták a PAF-AH-hiány öröklött formáját a japán populációban [14]. Stafforini és munkatársai a Utahi Egyetemen klónozták a PAF-AH gént, és leírtak egy pontmutációt a génben, amely megmagyarázza ezt az öröklött PAF-AH hiányt [1, 2]. Japán betegeken végzett vizsgálatok során azt találták, hogy a PAF-AH gén az asztma súlyosságát befolyásoló lókusz. A közelmúltban a PAF-AH gén más változatairól kiderült, hogy a kaukázusi populációkban gyulladásos betegségekhez, különösen az asztmához kapcsolódnak [3].

Egy ikrekkel végzett vizsgálat feltárta a koraszülöttek krónikus tüdőbetegségére való esetleges genetikai hajlamot [15]. Lehetséges, hogy a pro és gyulladásgátló gén genetikai változásai hozzájárulhatnak a krónikus tüdőbetegség kialakulására. Nem ismert, hogy a PAF-AH aktivitás öröklött hiányosságai hozzájárulhatnak-e a CLD-hez. Ez a tanulmány olyan genetikai tényezők lehetőségével kezdene foglalkozni, amelyek hajlamosak a CLD kialakulására koraszülötteknél.

Ha ennek a megfigyeléses vizsgálatnak az eredményei összefüggést mutatnak a PAF-AH aktivitás öröklött vagy fejlődési hiányosságai és a CLD kialakulása között, megfontolandó egy prospektív randomizált klinikai vizsgálat a rekombináns PAF-AH-val a CLD megelőzésére.