Sorafénib, épirubicine, ifosfamide et radiothérapie suivis d'une intervention chirurgicale dans le traitement des patients atteints d'un sarcome des tissus mous de stade II ou III à haut risque
Potentiation antiangiogénique de la chimioradiothérapie préopératoire pour les sarcomes des tissus mous des membres à haut risque : une étude de phase I sur le sorafénib avec l'épirubicine, l'ifosfamide, la radiothérapie hypofractionnée et la chirurgie
JUSTIFICATION : Le sorafénib peut arrêter la croissance des cellules tumorales en bloquant certaines des enzymes nécessaires à la croissance cellulaire et en bloquant le flux sanguin vers la tumeur. Les médicaments utilisés en chimiothérapie, tels que l'épirubicine et l'ifosfamide, agissent de différentes manières pour arrêter la croissance des cellules tumorales, soit en tuant les cellules, soit en les empêchant de se diviser. La radiothérapie utilise des rayons X à haute énergie pour tuer les cellules tumorales. L'administration d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie avant la chirurgie peut réduire la taille de la tumeur et la quantité de tissu normal à retirer. L'administration de ces traitements après la chirurgie peut tuer toutes les cellules tumorales qui restent après la chirurgie.
BUT: Cet essai de phase I étudie les effets secondaires et la meilleure dose de sorafénib lorsqu'il est administré avec de l'épirubicine, de l'ifosfamide et une radiothérapie suivie d'une intervention chirurgicale chez les patients atteints de sarcome des tissus mous de stade II ou III à haut risque.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
- Autre: laboratoire d'analyse de biomarqueurs
- Autre: technique immunoenzymatique
- Procédure: thérapie néoadjuvante
- Autre: méthode de coloration immunohistochimique
- Médicament: chlorhydrate d'épirubicine
- Médicament: ifosfamide
- Médicament: tosylate de sorafénib
- Procédure: Thérapie adjuvante
- Procédure: chirurgie conventionnelle thérapeutique
- Radiation: radiothérapie hypofractionnée
Description détaillée
OBJECTIFS:
Primaire
- Déterminer la dose maximale tolérée de tosylate de sorafenib lorsqu'il est associé au chlorhydrate d'épirubicine, à l'ifosfamide et à une radiothérapie hypofractionnée avant la chirurgie chez les patients atteints d'un sarcome des tissus mous de stade II ou III à haut risque des extrémités ou de la paroi corporelle.
Secondaire
- Examiner, de manière préliminaire, l'activité de ce régime, en termes de délai jusqu'à la récidive locale, de survie sans maladie à distance, de survie sans progression, de survie globale et de taux de nécrose histologique ≥ 95 %, chez ces patients.
- Étudier les niveaux de marqueurs tumorigènes et angiogéniques, y compris la kinase régulée par le signal extracellulaire phosphorylé (p-ERK), le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), le récepteur 2 du facteur de croissance endothélial vasculaire sérique (sVEGFR-2) et le facteur de croissance basique des fibroblastes ( bFGF), dans des échantillons de plasma et de tissus tumoraux au départ et pendant et après le traitement.
- Évaluer l'expression de la prolifération tumorale et des facteurs angiogéniques, y compris p-ERK, le récepteur 2 du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR2) et le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR), dans des échantillons de tissus tumoraux, mesurés par immunohistochimie (IHC).
APERÇU : Il s'agit d'une étude à doses croissantes sur le tosylate de sorafénib.
Les patients reçoivent du tosylate de sorafenib* par voie orale une ou deux fois par jour en commençant 2 semaines avant le début de la chimiothérapie et jusqu'à la fin de la chimiothérapie. Les patients reçoivent également du chlorhydrate d'épirubicine** IV et de l'ifosfamide IV pendant 90 minutes les jours 1 à 3 et du pegfilgrastim par voie sous-cutanée (SC) au jour 4 ou du filgrastim (G-CSF) (SC) quotidiennement à partir du jour 4 et jusqu'à 10 jours ou jusqu'à ce que la numération globulaire se rétablisse. La chimiothérapie est répétée environ tous les 21 jours pendant 6 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Pendant le cours 2, les patients subissent également 8 fractions de radiothérapie externe une fois par jour entre les jours 1 et 10 pour une dose totale de 28 Gy. Entre les cycles 3 et 4, les patients subissent une résection chirurgicale. A partir d'environ 2 semaines après la résection chirurgicale, les patients avec des marges chirurgicales positives subissent 6 fractions de radiothérapie externe boost une fois par jour pour une dose totale de 12 Gy.
REMARQUE : *Le sorafenib est interrompu 1 semaine avant la chirurgie et repris 1 semaine après la chirurgie.
REMARQUE : ** L'épirubicine est omise pendant le cours 2.
Des échantillons de plasma et de tissu tumoral sont prélevés périodiquement pour des études de laboratoire corrélatives. Des échantillons de plasma et de tissu tumoral sont analysés par ELISA pour mesurer les marqueurs tumorigènes et angiogéniques, y compris p-ERK, VEGF, sVEGFR-2 et bFGF. Des échantillons de tissus tumoraux sont également analysés par IHC pour p-ERK, VEGFR2, phospho-VEGFR2, PDGFR et phospho-PDGFR.
Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis périodiquement.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Oregon
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Portland, Oregon, États-Unis, 97239-3098
- OHSU Knight Cancer Institute
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CARACTÉRISTIQUES DE LA MALADIE :
- Sarcome des tissus mous confirmé histologiquement des membres supérieurs (y compris l'épaule) ou inférieurs (y compris la hanche) ou de la paroi corporelle
Maladie de stade II ou III, telle que définie par les éléments suivants :
- Dimension tumorale > 5 cm
- Tumeur superficielle ou profonde
- Maladie intermédiaire ou de haut grade
- Aucune atteinte des ganglions lymphatiques régionaux
- Pas de métastases à distance
Pas de rhabdomyosarcome, de sarcome d'Ewing, de tumeur neuroectodermique primitive (PNET), d'ostéosarcome ou de tumeur stromale gastro-intestinale
- Rhabdomyosarcome pléomorphe autorisé
Pas de métastases connues
- Les patients présentant des symptômes neurologiques doivent subir un scanner ou une IRM du cerveau pour exclure les métastases cérébrales
CARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS :
- Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/μL
- Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
- Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL
- Rapport international normalisé (INR) < 1,5 ou temps de prothrombine/temps partiel de thromboplastine (PT/PTT) normal
- Créatinine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
- Bilirubine ≤ 1,5 mg/dL
- Aspartate Aminotransférase/Alanine Aminotransférase (AST/ALT) ≤ 1,5 fois la LSN
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %
- Pas enceinte ou allaitante
- Test de grossesse négatif
- Les patientes fertiles doivent utiliser une contraception efficace (les patients de sexe masculin doivent utiliser une contraception efficace pendant ≥ 3 mois après la fin du traitement à l'étude)
- Aucune contre-indication à la chirurgie conservatrice des membres
- Pas de maladie vasculaire périphérique sévère
Aucune maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :
- Infection grave en cours ou active > Critères communs de toxicité pour les effets indésirables (CTCAE) grade 2
- Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
- Angine de poitrine instable (c'est-à-dire symptômes d'angine de poitrine au repos) ou angine de poitrine d'apparition récente au cours des 3 derniers mois
- Infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
- Arythmie ventriculaire cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique
- Maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude
- Pas d'hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mm Hg ou une pression artérielle diastolique > 90 mm Hg, malgré une prise en charge médicale optimale)
- Aucune infection à VIH connue ou infection chronique par l'hépatite B ou C
- Aucun événement thrombotique ou embolique (par exemple, accident vasculaire cérébral, y compris les accidents ischémiques transitoires) au cours des 6 derniers mois
- Aucune hémorragie pulmonaire ou événement hémorragique ≥ CTCAE grade 2 au cours des 4 dernières semaines
- Aucune autre hémorragie ou événement hémorragique ≥ CTCAE grade 3 au cours des 4 dernières semaines
- Absence de plaie grave non cicatrisante, d'ulcère ou de fracture osseuse
- Aucun signe ou antécédent de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
- Aucune blessure traumatique significative au cours des 4 dernières semaines
- Aucune allergie connue ou suspectée au tosylate de sorafénib ou à tout agent donné dans l'étude
- Aucune condition qui nuirait à la capacité d'avaler des pilules entières
- Pas de problème de malabsorption
Aucune seconde tumeur maligne "actuellement active" autre que le cancer de la peau autre que le mélanome
- N'est pas considéré comme ayant une malignité « actuellement active » si le patient a terminé le traitement ET a un risque < 30 % de rechute
THÉRAPIE CONCOMITANTE ANTÉRIEURE :
- Aucun antécédent de chimiothérapie, radiothérapie ou biothérapie
- Plus de 4 semaines depuis la chirurgie majeure précédente
- Pas de millepertuis ni de rifampicine en même temps
- Aucune autre thérapie expérimentale ou anticancéreuse concomitante
- Anticoagulation concomitante avec warfarine ou héparine autorisée
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Sorafénib, Epirubicine, Ifosfamide
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Autres noms:
I.V., jours 1 à 3 de chaque cycle.
Epirubicine à omettre pendant le cycle 2 (chimioradiothérapie concomitante)
Plus de 90 minutes I.V., jours 1 à 3 de chaque cycle.
Administré avec hydratation et Mesna.
P.O.
quotidienne commençant 2 semaines avant le premier cycle de chimiothérapie, tenue 1 semaine avant et après la chirurgie.
L'administration préopératoire a été la préférence dans notre institution.
Autres noms:
La chirurgie doit être planifiée pendant 2 à 4 semaines après le début de la chimiothérapie pour le cycle 3.
28 Gy (350 centigray (cGy) x 8 fractions en 10 jours) commençant au début du cycle 2. *Boost : boost postopératoire de 12 Gy (200 cGy x 6 fractions) pour les patients avec des marges chirurgicales positives uniquement.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée (DMT) de tosylate de sorafénib en association avec la chimioradiothérapie
Délai: Les 8 premières semaines de traitement, mais la toxicité limitant la dose (DLT) sera surveillée tout au long du traitement de 22 semaines
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La DMT est définie comme la dose qui produit une toxicité limitant la dose (DLT) chez 33 % des patients.
L'augmentation du niveau de dose sera déterminée sur la base des DLT observés au cours des 8 premières semaines de traitement, mais les DLT seront surveillés tout au long du traitement de 22 semaines et une diminution de la dose peut se produire si un excès de DLT tardifs est observé.
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Les 8 premières semaines de traitement, mais la toxicité limitant la dose (DLT) sera surveillée tout au long du traitement de 22 semaines
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Sécurité
Délai: Au besoin et à la discrétion du chercheur principal
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Si nécessaire et à la discrétion de l'investigateur principal, un niveau de dose donné peut être augmenté de 3 à 6 sujets pour explorer davantage la sécurité de ce niveau de dose sur approbation écrite préalable de l'Institutional Review Board (IRB).
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Au besoin et à la discrétion du chercheur principal
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Délai de récidive locale
Délai: De la résection chirurgicale de la tumeur primitive jusqu'à la récidive locale
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Défini comme la durée entre la résection chirurgicale de la tumeur primaire et la récidive locale (patients amputés exclus).
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De la résection chirurgicale de la tumeur primitive jusqu'à la récidive locale
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Survie sans maladie à distance
Délai: Enregistrement jusqu'au développement d'une maladie métastatique à distance ou jusqu'au décès, selon la première éventualité.
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Défini comme la durée entre l'enregistrement et le développement d'une maladie métastatique à distance ou le décès, selon la première éventualité.
Les sujets atteints d'une maladie de stade IV seront censurés de cette analyse.
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Enregistrement jusqu'au développement d'une maladie métastatique à distance ou jusqu'au décès, selon la première éventualité.
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Survie sans progression
Délai: Inscription à la maladie évolutive (selon RECIST)
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Défini comme la durée entre l'enregistrement et la progression de la maladie (selon RECIST), la récidive locale, la maladie métastatique à distance (à l'exclusion des sujets de stade IV) ou le décès, selon la première éventualité.
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Inscription à la maladie évolutive (selon RECIST)
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La survie globale
Délai: Inscription jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause.
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Défini comme l'intervalle de temps entre l'enregistrement et le décès quelle qu'en soit la cause.
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Inscription jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause.
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Taux de nécrose histologique ≥ 95 %
Délai: Examiné pour la réponse pathologique au moment de la chirurgie.
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Examiné pour la réponse pathologique au moment de la chirurgie.
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Niveaux de marqueurs tumorigènes et angiogéniques, y compris p-ERK, VEGF, sVEGFR-2, bFGF, dans les échantillons de plasma et de tissu tumoral, mesurés par ELISA
Délai: Au départ, pendant et après le traitement par sorafenib plus chimioradiothérapie
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Au départ, pendant et après le traitement par sorafenib plus chimioradiothérapie
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Expression de la prolifération tumorale et des facteurs angiogéniques, y compris p-ERK, VEGFR2 et PDGFR, dans des échantillons de tissus tumoraux tels que mesurés par IHC
Délai: de base, la semaine 2 (après la phase initiale du sorafenib), puis toutes les 3 semaines jusqu'à la fin du traitement.
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de base, la semaine 2 (après la phase initiale du sorafenib), puis toutes les 3 semaines jusqu'à la fin du traitement.
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Collaborateurs et enquêteurs
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Collaborateurs
Publications et liens utiles
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Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
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Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs, tissus conjonctifs et mous
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Sarcome
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Agents antinéoplasiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Inhibiteurs de la topoisomérase II
- Inhibiteurs de la topoisomérase
- Inhibiteurs de protéine kinase
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Sorafénib
- Epirubicine
- Ifosfamide
Autres numéros d'identification d'étude
- IRB00004653
- P30CA069533 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
- OHSU-4653
- 4653
- OHSU-SOL-08080-L
- BAYER-OHSU-4653
- CDR0000631580 (AUTRE: NCI PDQ)
- NCI-2011-03738 (ENREGISTREMENT: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
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