Impact de la résistance musculaire à l'insuline sur la pathogenèse de la stéatohépatite non alcoolique (NASHCR20)

L'incidence de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) continue d'augmenter et les estimations de prévalence de la NAFLD varient de 17 à 33 %, ce qui en fait la cause la plus fréquente de maladie hépatique chronique en Amérique du Nord. Elle est associée à une morbidité cardiovasculaire accrue ainsi qu'à la progression vers la cirrhose chez un sous-ensemble de patients. Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour la NAFLD. Un obstacle majeur au développement de thérapies efficaces est l'absence de consensus sur les critères de diagnostic et les critères d'évaluation des études évaluant les marqueurs diagnostiques, le pronostic et les modalités thérapeutiques.

La NAFLD englobe un spectre pathologique complet de la maladie, de l'accumulation relativement bénigne de lipides (stéatose) à la stéatohépatite non alcoolique progressive (NASH) associée à l'inflammation, la fibrose et la nécrose. Il a été estimé que 20 à 30 % des patients atteints de NAFLD présenteront des changements biochimiques et histologiques caractéristiques de la NASH, et 15 à 20 % de ces patients évolueront vers une cirrhose. La NASH reste un état phénotypique important, car ce sous-groupe de patients est considéré comme à haut risque de développer une maladie évolutive entraînant une cirrhose, une insuffisance hépatique nécessitant une transplantation ou le décès.

Bien que la NAFLD n'ait pas été incluse à ce jour en tant que composant du syndrome métabolique, il existe de plus en plus de preuves que la NAFLD accompagne fréquemment le développement de la résistance à l'insuline et peut donc être un indicateur ou un prédicteur du risque cardiométabolique futur. De plus, des découvertes récentes dans le muscle squelettique de résistance expérimentale à l'insuline (infusion de lipides) ainsi que chez les patients obèses et diabétiques de type 2, résistants à l'insuline, montrent que l'inflammation du muscle squelettique conduit à un schéma d'anomalies de la matrice extracellulaire, de la structure et du remodelage qui ressemblent étroitement à le TGFb, la réponse fibrotique médiée par le facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF) qui différencie le foie stéatosique simple de la NASH. Cela suggère qu'il pourrait y avoir un mécanisme sous-jacent commun. Compte tenu de la disponibilité immédiate du tissu musculaire squelettique à l'aide de biopsies musculaires à l'aiguille percutanée, par rapport à la biopsie hépatique plus invasive, il peut être possible d'utiliser les caractéristiques du muscle squelettique pour distinguer la gravité de la fibrose hépatique.

Compte tenu de la prépondérance des patients identifiés avec NAFLD, la reconnaissance de tests moins invasifs et non invasifs qui aident à discriminer les différents types phénotypiques de NAFLD serait très pratique et utile. Cela permettrait d'identifier les patients à risque de progression vers la cirrhose, et ainsi d'en faire la cible de toutes les interventions thérapeutiques disponibles.

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que 1. La résistance à l'insuline mesurée par le test de tolérance au glucose est directement corrélée à l'étendue de la fibrose hépatique et musculaire, et 2. L'inflammation et la fibrose dans les muscles squelettiques sont en corrélation avec les changements histopathologiques observés chez les patients atteints de NAFLD et potentiellement une inflammation des muscles squelettiques. peut être utilisé comme prédicteur diagnostique pour différencier les patients atteints de NASH des patients atteints de stéatose simple.

L'objectif global de ce projet est de déterminer dans quelle mesure l'inflammation et la fibrose dans le muscle squelettique reflètent et prédisent le niveau d'inflammation du foie et peuvent distinguer la NASH de la simple stéatose. Plus précisément, les enquêteurs proposent les objectifs suivants :

1. Utiliser les estimations de la sensibilité à l'insuline à partir de la modélisation des tests oraux de tolérance au glucose pour tester l'hypothèse selon laquelle l'étendue de la fibrose hépatique et musculaire est directement liée à la résistance à l'insuline.
2. Utiliser des biopsies hépatiques et musculaires pour caractériser les changements d'abondance des ARNm et des protéines qui caractérisent l'inflammation, le remodelage de la matrice extracellulaire et la fibrose. Les chercheurs utiliseront la rt-PCR quantitative et l'analyse immunoblot pour comparer l'expression de l'ARNm et l'abondance des protéines des collagènes I et III, de la fibronectine et du facteur de croissance du tissu conjonctif (CTGF) pour tester l'hypothèse qu'il existe une relation directe entre les niveaux de ces protéines. dans le muscle et le foie et le degré de fibrose.
3. Établir un référentiel d'échantillons biologiques de sérum, d'ARNm de globules blancs circulants, de tissus hépatiques et musculaires et d'ADN pour servir de substrat aux futures études sur la pathogenèse de la NASH.