Indvirkning af muskelinsulinresistens på patogenesen af ​​ikke-alkoholisk Steatohepatitis (NASHCR20)

Forekomsten af ​​ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) fortsætter med at stige, og prævalensestimater for NAFLD spænder fra 17-33%, hvilket gør det til den mest almindelige årsag til kronisk leversygdom i Nordamerika. Det er forbundet med øget kardiovaskulær morbiditet samt progression til cirrhose er en undergruppe af patienter. Der er i øjeblikket ingen godkendt behandling for NAFLD. En vigtig barriere for udviklingen af ​​effektive terapier er mangel på konsensus om kriterierne for diagnose og endepunkter for undersøgelser, der evaluerer diagnostiske markører, prognose og terapeutiske modaliteter.

NAFLD omfatter et helt patologisk spektrum af sygdom, fra relativt godartet ophobning af lipid (steatose) til progressiv ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) forbundet med inflammation, fibrose og nekrose. Det er blevet anslået, at 20-30% af patienter med NAFLD vil udvise biokemiske og histologiske ændringer, der er karakteristiske for NASH, og 15-20% af disse patienter vil udvikle sig til at have cirrhose. NASH forbliver en vigtig fænotypisk tilstand, fordi denne undergruppe af patienter anses for at have høj risiko for at udvikle progressiv sygdom, der resulterer i skrumpelever, leversvigt, der kræver transplantation, eller død.

Selvom NAFLD til dato ikke er blevet inkluderet som en komponent i det metaboliske syndrom, er der stigende evidens for, at NAFLD ofte ledsager udviklingen af ​​insulinresistens og derfor kan være en indikator eller prædiktor for fremtidig kardiometabolisk risiko. Desuden viser nylige fund i skeletmuskulaturen af ​​eksperimentel insulinresistens (lipidinfusion) såvel som naturligt forekommende overvægtige og type 2-diabetes, insulinresistente patienter, at skeletmuskelinflammation fører til et mønster af ekstracellulær matrix, strukturelle og ombygningsabnormiteter, der ligner meget den TGFb, bindevævsvækstfaktor (CTGF) medieret fibrotisk respons, der adskiller simpel steatotisk lever fra NASH. Dette tyder på, at der kan være en fælles underliggende mekanisme. I betragtning af den let tilgængelighed af skeletmuskelvæv ved hjælp af perkutane nålemuskelbiopsier, sammenlignet med den mere invasive leverbiopsi, kan det være muligt at bruge skeletmuskulaturens karakteristika til at skelne sværhedsgraden af ​​leverfibrose.

I betragtning af overvægten af ​​patienter, der identificeres med NAFLD, ville anerkendelsen af ​​mindre og ikke-invasive tests, der hjælper med at skelne mellem de forskellige fænotypiske typer af NAFLD, være yderst praktisk og nyttig. Dette vil hjælpe med at identificere patienter med risiko for progression til cirrhose og dermed gøre dem til mål for enhver tilgængelig terapeutisk intervention.

Efterforskerne antager, at 1. Insulinresistens målt gennem glukosetolerancetest korrelerer direkte med omfanget af lever- og muskelfibrose, og 2. Inflammation og fibrose i skeletmuskulaturen korrelerer med de histopatologiske ændringer, der ses hos patienter med NAFLD, og ​​potentielt skeletmuskelinflammation. kan bruges som en diagnostisk prædiktor til at differentiere patienter med NASH fra patienter med simpel steatose.

Det overordnede mål med dette projekt er at bestemme, i hvilket omfang inflammation og fibrose i skeletmuskulatur afspejler og er forudsigelig for niveauet af leverbetændelse og kan skelne NASH fra simpel steatose. Konkret foreslår efterforskerne følgende mål:

1. At bruge estimater af insulinfølsomhed fra modellering af orale glucosetolerancetest til at teste hypotesen om, at omfanget af lever- og muskelfibrose er direkte relateret til insulinresistens.
2. At bruge lever- og muskelbiopsier til at karakterisere ændringerne i mængden af ​​mRNA'er og proteiner, der karakteriserer inflammation, ekstracellulær matrix-ombygning og fibrose. Efterforskerne vil bruge kvantitativ rt-PCR og immunoblotanalyse til at sammenligne mRNA-ekspression og proteinoverflod af kollagener I og III, fibronectin og bindevævsvækstfaktor (CTGF) for at teste hypotesen om, at der er en direkte sammenhæng mellem niveauerne af disse proteiner i muskler og lever og graden af ​​fibrose.
3. At etablere et bioprøvelager af serum, mRNA fra cirkulerende hvide blodlegemer, lever- og muskelvæv og DNA til at tjene som substrat for fremtidige undersøgelser af patogenesen af ​​NASH.