Pembrolizumab et epacadostat chez les patients atteints d'un carcinome thymique

Critère d'intégration:

1. Confirmation histologique du carcinome thymique (classification OMS, voir annexe 12.1)
2. Maladie avancée (stade de Masaoka, voir annexe 12.2) ne se prêtant pas à un traitement curatif.
3. Au moins 1 ligne antérieure de chimiothérapie.
4. La progression de la maladie doit être documentée avant l'entrée à l'étude.
5. Absence de tout syndrome auto-immun typiquement associé aux thymomes mais pas aux carcinomes thymiques (myasthénie grave, aplasie érythrocytaire pure, etc.).
6. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
7. Être âgé d'au moins 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
8. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.
9. Avoir fourni des tissus provenant d'un échantillon de tissu d'archives ou d'une biopsie par carotte ou par excision nouvellement obtenue d'une lésion tumorale.
10. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG (voir annexe 12.3).
11. Démontrer un fonctionnement adéquat des organes
12. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
13. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (section de référence 5.7.2). Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
14. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. A une maladie qui se prête à un traitement radical avec chirurgie ou radiothérapie ou une combinaison de traitements.
2. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
3. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
4. A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

5. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

   • Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
   • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
6. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
7. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai.
8. A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjorgen ne seront pas exclus de l'étude.
9. Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle
10. A des antécédents de pneumonite non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou a des antécédents de pneumonite active.
11. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
12. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
13. A une hypersensibilité connue au pembrolizumab (MK-3475) ou à sa formulation.
14. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
15. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
16. A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle).
17. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
18. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
19. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
20. Incapacité à avaler des aliments ou toute affection du tractus gastro-intestinal supérieur qui empêche l'administration de médicaments par voie orale.
21. ECG de dépistage avec intervalle QTc > 480 millisecondes (corrigé par Fridericia). Dans le cas où un seul QTc est > 480 msec, le sujet peut s'inscrire si le QTc moyen pour 3 ECG est < 480 msec.
22. Réception préalable d'un inhibiteur d'IDO.
23. Réception d'IMAO dans les 21 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
24. Antécédents de syndrome sérotoninergique.