Céritinib en association avec l'adénocarcinome pulmonaire métastatique par radiothérapie ablative stéréotaxique

Critère d'intégration:

1. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'adénocarcinome pulmonaire qui démontre un réarrangement ALK tel que détecté par le test FISH approuvé (Abbott Molecular Inc), utilisant des sondes séparables Vysis (définies comme 15 % ou plus de cellules tumorales positives) ; ou le test Ventana IHC. La preuve d'un réarrangement par des tests de séquençage de gènes tels que FoundationOne ou Caris sera également considérée comme une preuve d'anomalie ALK et répondant aux critères d'éligibilité.
2. Les patients sans traitement antérieur par inhibiteur de l'ALK seront placés dans la cohorte A, ceux traités avec une ligne antérieure d'inhibiteur de l'ALK (à tout moment) entreront dans la cohorte B.
3. Les patients n'auront aucune autre option thérapeutique curative, telle que la radiothérapie ou la chirurgie.
4. Statut de performance de l'OMS 0-2.
5. Âge ≥18 ans.
6. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées à des traitements anticancéreux antérieurs jusqu'au grade ≤ 2 (CTCAE v 4.03), à condition que tout médicament concomitant soit administré avant le début du traitement par céritinib. Exception à ce critère : les patients atteints de n'importe quel degré d'alopécie sont autorisés à entrer dans le traitement.

7. Fonction organique adéquate : les critères de laboratoire suivants ont été remplis :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL
   • Plaquettes ≥ 75 x 109/L
   • Créatinine sérique < 1,5 mg/dL et/ou clairance de la créatinine calculée (selon la formule de Cockcroft-Gault) ≥ 30 mL/min
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui peuvent être inclus si la bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN ou la bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN
   • Aspartate transaminase (AST) < 2,0 x LSN, sauf pour les patients présentant des métastases hépatiques, qui ne sont inclus que si AST < 3 x LSN ; alanine transaminase (ALT) < 2,0 x LSN, sauf pour les patients présentant des métastases hépatiques, qui ne sont inclus que si ALT < 3 x LSN
   • Phosphatase alcaline (ALP) ≤5,0 x LSN
   • Glycémie à jeun ≤175 mg/dL (≤9,8 mmol/L)
   • Amylase sérique ≤ 2 x LSN
   • Lipase sérique ≤ LSN

8. Le patient doit avoir les valeurs de laboratoire suivantes ou avoir les valeurs de laboratoire suivantes corrigées avec des suppléments pour être dans les limites normales avant la première dose de céritinib :

   • Potassium
   • Magnésium
   • Phosphore
   • Calcium total (corrigé pour l'albumine sérique)
9. Un consentement éclairé écrit pour le protocole doit être obtenu avant toute procédure de dépistage.
10. Volonté et capacité de se conformer aux visites prévues, aux plans de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures.

Critère d'exclusion:

1. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des excipients du céritinib (cellulose microcristalline, mannitol, crospovidone, dioxyde de silicium colloïdal et stéarate de magnésium).
2. Antécédents de méningite carcinomateuse.
3. Traitement antérieur par le céritinib.
4. Présence ou antécédents d'une maladie maligne autre qu'un adénocarcinome pulmonaire qui a été diagnostiquée et/ou a nécessité un traitement au cours de l'année écoulée et qui suit un traitement anticancéreux actif. Les exceptions à cette exclusion comprennent les cas suivants : les cancers basocellulaires et squameux de la peau complètement réséqués et les carcinomes in situ complètement réséqués de tout type.
5. Le patient a des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie interstitielle, y compris une pneumopathie radique cliniquement significative (c'est-à-dire affectant les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique).
6. Patient ayant reçu une radiothérapie thoracique des champs pulmonaires ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou patients qui ne se sont pas remis des toxicités liées à la radiothérapie. Pour tous les autres sites anatomiques (y compris la radiothérapie des vertèbres thoraciques et des côtes), la radiothérapie ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou n'a pas récupéré des toxicités liées à la radiothérapie. La radiothérapie palliative pour les lésions osseuses ≤ 2 semaines avant le début du traitement de l'étude est autorisée.

7. Le patient a une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou un événement cardiaque récent (dans les 6 mois), tels que :

   • angor instable dans les 6 mois précédant le dépistage ;
   • infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage ;
   • antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association);
   • hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mm Hg, avec ou sans médicament antihypertenseur
   • l'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant le dépistage ;
   • arythmies ventriculaires; arythmies supraventriculaires et nodales non contrôlées par des médicaments ;
   • autre arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments ;
   • QT corrigé (QTcF) > 470 ms en utilisant la correction de Fridericia sur l'ECG de dépistage
8. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer l'absorption du céritinib ou incapacité à avaler jusqu'à cinq gélules de céritinib par jour. Cependant, les patients incapables d'avaler des gélules seront autorisés à participer à cette étude, en suivant les instructions spécifiques sur la préparation d'une bouillie de médicament.
9. Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du céritinib (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption).

10. Recevoir des médicaments qui répondent à l'un des critères suivants et qui ne peuvent pas être interrompus au moins 1 semaine avant le début du traitement par céritinib et pendant la durée de la participation (voir les tableaux de l'annexe 1) :

    • Médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de torsades de pointes (veuillez vous référer à http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
    • Inhibiteurs puissants ou inducteurs puissants du CYP3A4/5 (veuillez consulter http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm ou http://www.druginteractioninfo.org)
    • Médicaments à faible index thérapeutique qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5, le CYP2C8 et/ou le CYP2C9 (veuillez consulter http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm ou http://www.druginteractioninfo.org)
    • Doses thérapeutiques de warfarine sodique (Coumadin) ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine. Les anticoagulants non dérivés de la warfarine sont autorisés (par exemple, dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
    • Doses instables ou croissantes de corticostéroïdes ; Si les patients sont sous corticostéroïdes pour des déficiences endocriniennes ou des symptômes associés à une tumeur (non-SNC), la dose doit avoir été stabilisée (ou diminuée) pendant au moins 5 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
    • Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
    • Suppléments à base de plantes
11. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.

12. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et acceptent de continuer pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage) avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat. Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet.

    • Combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c ou b+c) :

      1. Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
      2. Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU).
      3. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

    En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.

    Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant le dépistage. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

13. Hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'acceptent d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant du médicament et acceptent de continuer pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les patients de sexe masculin depuis 3 mois ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
14. Le patient a des antécédents de pancréatite ou d'augmentation de l'amylase ou de la lipase due à une maladie pancréatique.
15. Le patient a d'autres conditions médicales graves, aiguës ou chroniques, y compris un diabète sucré non contrôlé ou des conditions psychiatriques ou des anomalies de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude.
16. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, intra-thoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude ou ne s'est pas remis des effets secondaires d'une telle procédure. La chirurgie thoracique assistée par vidéo (VATS) et la médiastinoscopie ne seront pas considérées comme des chirurgies majeures et les patients peuvent recevoir le traitement de l'étude ≥ 1 semaine après ces procédures.