Ceritinib v kombinaci se stereotaktickým ablativním radiačním metastatickým adenokarcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza plicního adenokarcinomu, která prokazuje přeuspořádání ALK, jak bylo zjištěno schváleným FISH testem (Abbott Molecular Inc), s použitím sond Vysis breakapart (definovaných jako 15 % nebo více pozitivních nádorových buněk); nebo test Ventana IHC. Důkazy o přeuspořádání pomocí testů sekvenování genů, jako je FoundationOne nebo Caris, budou také považovány za důkaz abnormality ALK a splnění požadavku způsobilosti.
2. Pacienti bez předchozí terapie ALK-inhibitorem budou zařazeni do kohorty A, ti, kteří byli léčeni jednou předchozí linií ALK-inhibitoru (kdykoli), budou zařazeni do kohorty B.
3. Pacienti nebudou mít žádnou jinou kurativní terapeutickou možnost, jako je ozařování nebo chirurgický zákrok.
4. Stav výkonnosti WHO 0-2.
5. Věk ≥18 let.
6. Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí protinádorovou terapií do ≤ 2. stupně (CTCAE v 4.03), za předpokladu, že před zahájením léčby ceritinibem byla podána jakákoli souběžná medikace. Výjimka z tohoto kritéria: do léčby je povolen vstup pacientů s jakýmkoli stupněm alopecie.

7. Přiměřená funkce orgánů: byla splněna následující laboratorní kritéria:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl
   • Krevní destičky ≥ 75 x 109/l
   • Sérový kreatinin <1,5 mg/dl a/nebo vypočtená clearance kreatininu (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥30 ml/min
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti, pokud je celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartát transamináza (AST) < 2,0 x ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že AST < 3 x ULN; alanintransamináza (ALT) < 2,0 x ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že ALT < 3 x ULN
   • Alkalická fosfatáza (ALP) ≤5,0 x ULN
   • Plazmatická glukóza nalačno ≤ 175 mg/dl (≤ 9,8 mmol/l)
   • Sérová amyláza ≤ 2 x ULN
   • Sérová lipáza ≤ ULN

8. Pacient musí mít před první dávkou ceritinibu následující laboratorní hodnoty nebo tyto laboratorní hodnoty korigovat suplementy tak, aby byly v normálních mezích:

   • Draslík
   • Hořčík
   • Fosfor
   • Celkový vápník (upravený na sérový albumin)
9. Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas s protokolem.
10. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku ceritinibu (mikrokrystalická celulóza, mannitol, krospovidon, koloidní oxid křemičitý a magnesium-stearát).
2. Karcinomatózní meningitida v anamnéze.
3. Předchozí léčba ceritinibem.
4. Přítomnost nebo anamnéza maligního onemocnění jiného než adenokarcinom plic, které bylo diagnostikováno a/nebo vyžadovalo léčbu během posledního roku a podstupuje aktivní protinádorovou léčbu. Výjimky z tohoto vyloučení zahrnují následující: kompletně resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.
5. Pacient má v anamnéze intersticiální plicní onemocnění nebo intersticiální pneumonitidu, včetně klinicky významné radiační pneumonitidy (tj. ovlivňující aktivity každodenního života nebo vyžadující terapeutickou intervenci).
6. Pacient, který podstoupil hrudní radioterapii plicních polí ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby nebo pacienti, kteří se nezotabili z toxicit souvisejících s radioterapií. Pro všechna ostatní anatomická místa (včetně radioterapie hrudních obratlů a žeber) radioterapie ≤ 2 týdny před zahájením studijní léčby nebo se nezotavila z toxicit souvisejících s radioterapií. Paliativní radioterapie kostních lézí ≤ 2 týdny před zahájením studijní léčby je povolena.

7. Pacient má klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávnou srdeční příhodu (během 6 měsíců), jako jsou:

   • nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před screeningem;
   • infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem;
   • anamnéza zdokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association);
   • nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) ≥ 100 mm Hg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní
   • zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem;
   • ventrikulární arytmie; supraventrikulární a nodální arytmie nekontrolované medikací;
   • jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky;
   • Korigovaný QT (QTcF) >470 ms pomocí Fridericiovy korekce na screeningovém EKG
8. Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může změnit absorpci ceritinibu nebo neschopnost spolknout až pět tobolek ceritinibu denně. I když pacienti, kteří nejsou schopni polykat tobolky, se budou moci této studie zúčastnit, a to za dodržení specifických pokynů pro přípravu kaše z léku.
9. Pacient má poruchu GI funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci ceritinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom).

10. Přijímání léků, které splňují jedno z následujících kritérií a které nelze vysadit alespoň 1 týden před zahájením léčby ceritinibem a po dobu trvání účasti (viz Příloha 1 Tabulky):

    • Léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes (viz http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
    • Silné inhibitory nebo silné induktory CYP3A4/5 (viz http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm nebo http://www.druginteractioninfo.org)
    • Léky s nízkým terapeutickým indexem, které jsou primárně metabolizovány CYP3A4/5, CYP2C8 a/nebo CYP2C9 (viz http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm nebo http://www.druginteractioninfo.org)
    • Terapeutické dávky warfarinu sodného (Coumadin) nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu. Antikoagulancia, která nejsou odvozena od warfarinu, jsou povolena (např. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
    • Nestabilní nebo zvyšující se dávky kortikosteroidů; Pokud pacienti užívají kortikosteroidy pro endokrinní deficity nebo symptomy související s nádorem (mimo CNS), dávka musí být stabilizovaná (nebo klesající) po dobu nejméně 5 dnů před první dávkou studijní léčby.
    • Antikonvulzivní látky vyvolávající enzymy
    • Bylinné doplňky
11. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.

12. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud během dávkování nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce a souhlasí s pokračováním po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
    • Sterilizace muže (nejméně 6 měsíců před screeningem) s příslušnou dokumentací po vasektomii o nepřítomnosti spermií v ejakulátu. Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem pro tento subjekt.

    • Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

      1. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
      2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS).
      3. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

    V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.

    Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před screeningem. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

13. Sexuálně aktivní muži, pokud nesouhlasí s používáním kondomu během pohlavního styku během užívání drogy a souhlasí s pokračováním po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Mužští pacienti po dobu 3 měsíců by v tomto období neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.
14. Pacient má v anamnéze pankreatitidu nebo anamnézu zvýšené amylázy nebo lipázy, která byla způsobena onemocněním slinivky břišní.
15. Pacient má jiné závažné, akutní nebo chronické zdravotní stavy, včetně nekontrolovaného diabetes mellitus nebo psychiatrických stavů nebo laboratorních abnormalit, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie.
16. Pacient prodělal větší chirurgický zákrok (např. intrathorakální, intraabdominální nebo intrapánevní) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo se nezotavil z vedlejších účinků takového postupu. Videoasistovaná hrudní chirurgie (VATS) a mediastinoskopie nebudou považovány za velký chirurgický výkon a pacienti mohou dostávat studijní léčbu ≥ 1 týden po těchto výkonech.