Ceritinib i kombinasjon med stereotaktisk ablativ stråling Metastatisk lungeadenokarsinom

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av lungeadenokarsinom som viser ALK-omorganisering som påvist av den godkjente FISH-testen (Abbott Molecular Inc), ved bruk av Vysis breakapart-prober (definert som 15 % eller flere positive tumorceller); eller Ventana IHC-testen. Bevis på omorganisering ved gensekvenseringstester som FoundationOne eller Caris vil også bli sett på som bevis på ALK-avvik og oppfyller kvalifikasjonskravet.
2. Pasienter uten tidligere ALK-hemmerbehandling vil bli plassert i kohort A, de som er behandlet med én tidligere linje med ALK-hemmer (til enhver tid) vil gå inn i kohort B.
3. Pasienter vil ikke ha noen andre kurative terapeutiske alternativer, for eksempel stråling eller kirurgi.
4. WHO prestasjonsstatus 0-2.
5. Alder ≥18 år.
6. Pasienter må ha kommet seg etter all toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger til ≤ grad 2 (CTCAE v 4.03), forutsatt at eventuell samtidig medisinering gis før oppstart av behandling med ceritinib. Unntak fra dette kriteriet: Pasienter med hvilken som helst grad av alopecia får delta i behandlingen.

7. Tilstrekkelig organfunksjon: følgende laboratoriekriterier er oppfylt:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL
   • Blodplater ≥ 75 x 109/L
   • Serumkreatinin <1,5 mg/dL og/eller beregnet kreatininclearance (ved bruk av Cockcroft-Gault formel) ≥30 mL/min.
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom som kan inkluderes hvis total bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartattransaminase (ASAT) < 2,0 x ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som kun inkluderes hvis ASAT < 3 x ULN; alanintransaminase (ALT) < 2,0 x ULN, bortsett fra pasienter med levermetastaser, som bare inkluderes hvis ALAT < 3 x ULN
   • Alkalisk fosfatase (ALP) ≤5,0 x ULN
   • Fastende plasmaglukose ≤175 mg/dL (≤9,8 mmol/L)
   • Serumamylase ≤ 2 x ULN
   • Serumlipase ≤ ULN

8. Pasienten må ha følgende laboratorieverdier eller få korrigert følgende laboratorieverdier med kosttilskudd for å være innenfor normale grenser før første dose ceritinib:

   • Kalium
   • Magnesium
   • Fosfor
   • Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin)
9. Skriftlig informert samtykke til protokollen må innhentes før eventuelle screeningprosedyrer.
10. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorietester og andre prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i ceritinib (mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, krospovidon, kolloidalt silisiumdioksid og magnesiumstearat).
2. Historie med karsinomatøs meningitt.
3. Tidligere behandling med ceritinib.
4. Tilstedeværelse eller historie med en annen ondartet sykdom enn lungeadenokarsinom som har blitt diagnostisert og/eller krevd behandling i løpet av det siste året og som er under aktiv behandling mot kreft. Unntak fra denne eksklusjonen inkluderer følgende: fullstendig resekert basalcelle- og plateepitelhudkreft, og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type.
5. Pasienten har en historie med interstitiell lungesykdom eller interstitiell pneumonitt, inkludert klinisk signifikant strålingspneumonitt (dvs. påvirker dagliglivets aktiviteter eller krever terapeutisk intervensjon).
6. Pasient som har mottatt thoraxstrålebehandling til lungefelt ≤ 4 uker før oppstart av studiebehandlingen eller pasienter som ikke er blitt friske etter strålebehandlingsrelaterte toksisiteter. For alle andre anatomiske steder (inkludert strålebehandling av brystvirvler og ribbeina) strålebehandling ≤2 uker før start av studiebehandlingen eller har ikke kommet seg etter stråleterapirelaterte toksisiteter. Palliativ strålebehandling for beinlesjoner ≤2 uker før start av studiebehandling er tillatt.

7. Pasienten har klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylig hjertehendelse (innen 6 måneder), slik som:

   • ustabil angina innen 6 måneder før screening;
   • hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening;
   • historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV);
   • ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv medisin
   • initiering eller justering av antihypertensiv medisin(er) er tillatt før screening;
   • ventrikulære arytmier; supraventrikulære og nodale arytmier som ikke kontrolleres med medisiner;
   • annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner;
   • Korrigert QT (QTcF) >470 ms ved hjelp av Fridericias korreksjon på screening-EKG
8. Nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjon av ceritinib eller manglende evne til å svelge opptil fem ceritinib-kapsler daglig. Selv om pasienter som ikke er i stand til å svelge kapsler, vil få delta i denne studien, ved å følge de spesifikke instruksjonene for å lage en slurry av medisinen.
9. Pasienten har svekket GI-funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av ceritinib (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom).

10. Mottak av medisiner som oppfyller ett av følgende kriterier og som ikke kan seponeres minst 1 uke før oppstart av behandling med ceritinib og for varigheten av deltakelsen (se vedlegg 1 tabeller):

    • Medisinering med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes (se http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
    • Sterke hemmere eller sterke induktorer av CYP3A4/5 (se http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm eller http://www.druginteractioninfo.org)
    • Medisiner med lav terapeutisk indeks som primært metaboliseres av CYP3A4/5, CYP2C8 og/eller CYP2C9 (se http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm eller http://www.druginteractioninfo.org)
    • Terapeutiske doser av warfarinnatrium (Coumadin) eller andre coumadin-avledede antikoagulasjonsmidler. Antikoagulanter som ikke er avledet fra warfarin er tillatt (f.eks. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
    • Ustabile eller økende doser av kortikosteroider; Hvis pasienter tar kortikosteroider for endokrine mangler eller tumorassosierte symptomer (ikke-CNS), må dosen ha vært stabilisert (eller synkende) i minst 5 dager før første dose av studiebehandlingen.
    • Enzyminduserende antikonvulsive midler
    • Urtetilskudd
11. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest.

12. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og samtykker i å fortsette i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
    • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
    • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening) med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet. For kvinnelige forsøkspersoner i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet.

    • Kombinasjon av to av følgende (a+b eller a+c eller b+c):

      1. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
      2. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
      3. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.

    Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.

    Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før screening. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

13. Seksuelt aktive menn med mindre de samtykker i å bruke kondom under samleie mens de tar stoffet og samtykker i å fortsette i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Mannlige pasienter i 3 måneder bør ikke få barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
14. Pasienten har en historie med pankreatitt eller en historie med økt amylase eller lipase som skyldes pankreassykdom.
15. Pasienten har andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske tilstander, inkludert ukontrollert diabetes mellitus eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som, etter utforskerens oppfatning, kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller kan forstyrre tolkningen av studieresultatene.
16. Pasienten har gjennomgått større operasjoner (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bekken) innen 4 uker før oppstart av studiebehandling eller har ikke kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre. Videoassistert thoraxkirurgi (VATS) og mediastinoskopi vil ikke bli regnet som større operasjon og pasienter kan få studiebehandling ≥1 uke etter disse prosedyrene.