Cerytynib w połączeniu ze stereotaktycznym promieniowaniem ablacyjnym z przerzutowym gruczolakorakiem płuc

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie gruczolakoraka płuc wykazujące rearanżację ALK wykrytą za pomocą zatwierdzonego testu FISH (Abbott Molecular Inc), przy użyciu sond typu breakapart Vysis (zdefiniowanych jako 15% lub więcej dodatnich komórek nowotworowych); lub test Ventana IHC. Dowód na rearanżację w testach sekwencjonowania genów, takich jak FoundationOne lub Caris, będzie również postrzegany jako dowód nieprawidłowości ALK i spełniania wymagań kwalifikacyjnych.
2. Pacjenci bez wcześniejszej terapii inhibitorem ALK zostaną umieszczeni w kohorcie A, ci leczeni jedną wcześniejszą linią inhibitora ALK (w dowolnym czasie) zostaną umieszczeni w kohorcie B.
3. Pacjenci nie będą mieli żadnej innej opcji leczniczej, takiej jak radioterapia lub operacja.
4. Stan sprawności WHO 0-2.
5. Wiek ≥18 lat.
6. Pacjenci muszą ustąpić po wszystkich toksycznościach związanych z jakąkolwiek wcześniejszą terapią przeciwnowotworową do stopnia ≤ 2 (CTCAE wersja 4.03), pod warunkiem, że wszelkie leki towarzyszące zostaną podane przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem. Wyjątek od tego kryterium: do zabiegu mogą przystąpić pacjenci z każdym stopniem łysienia.

7. Odpowiednia czynność narządów: spełnione zostały następujące kryteria laboratoryjne:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl
   • Płytki krwi ≥ 75 x 109/l
   • Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 mg/dl i/lub obliczony klirens kreatyniny (za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥30 ml/min
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, których można włączyć, jeśli bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN
   • Transaminaza asparaginianowa (AspAT) < 2,0 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy AspAT < 3 x GGN; transaminaza alaninowa (AlAT) < 2,0 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy ALT < 3 x GGN
   • Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤5,0 x GGN
   • Stężenie glukozy w osoczu na czczo ≤175 mg/dl (≤9,8 mmol/l)
   • Amylaza w surowicy ≤ 2 x GGN
   • Lipaza w surowicy ≤ GGN

8. Przed podaniem pierwszej dawki cerytynibu pacjent musi mieć następujące wartości laboratoryjne lub skorygować suplementami następujące wartości laboratoryjne, aby mieściły się w granicach normy:

   • Potas
   • Magnez
   • Fosfor
   • Całkowity wapń (skorygowany o albuminę surowicy)
9. Pisemna świadoma zgoda na protokół musi być uzyskana przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi.
10. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą cerytynibu (celuloza mikrokrystaliczna, mannitol, krospowidon, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu).
2. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
3. Wcześniejsza terapia cerytynibem.
4. Obecność lub historia nowotworu złośliwego innego niż gruczolakorak płuc, który został zdiagnozowany i/lub wymagał leczenia w ciągu ostatniego roku i jest w trakcie aktywnego leczenia przeciwnowotworowego. Wyjątki od tego wykluczenia obejmują: całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.
5. U pacjenta występowała w wywiadzie śródmiąższowa choroba płuc lub śródmiąższowe zapalenie płuc, w tym klinicznie istotne popromienne zapalenie płuc (tj. wpływające na codzienne czynności lub wymagające interwencji terapeutycznej).
6. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię klatki piersiowej na pola płucne ≤4 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia lub pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po toksyczności związanej z radioterapią. W przypadku wszystkich innych miejsc anatomicznych (w tym radioterapii kręgów piersiowych i żeber) radioterapii ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia lub nie nastąpiła poprawa po toksyczności związanej z radioterapią. Dozwolona jest paliatywna radioterapia zmian kostnych ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

7. U pacjenta występuje klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub niedawno przebyty incydent sercowy (w ciągu ostatnich 6 miesięcy), taki jak:

   • niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed skriningiem;
   • zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
   • historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association);
   • niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich
   • rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym;
   • arytmie komorowe; arytmie nadkomorowe i węzłowe niekontrolowane lekami;
   • inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami;
   • Skorygowany odstęp QT (QTcF) >470 ms przy użyciu poprawki Fridericia na przesiewowym EKG
8. Upośledzona czynność przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie cerytynibu lub niemożność połknięcia do pięciu kapsułek cerytynibu na dobę. Chociaż pacjenci, którzy nie są w stanie połykać kapsułek, będą mogli wziąć udział w tym badaniu, postępując zgodnie ze szczegółowymi instrukcjami dotyczącymi sporządzania zawiesiny leku.
9. U pacjenta występują zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie cerytynibu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub zespół złego wchłaniania).

10. Przyjmowanie leków, które spełniają jedno z poniższych kryteriów i których nie można odstawić na co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem i przez cały okres uczestnictwa (patrz tabele w Załączniku 1):

    • Leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes (patrz http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
    • Silne inhibitory lub silne induktory CYP3A4/5 (patrz http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm lub http://www.druginteractioninfo.org)
    • Leki o niskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5, CYP2C8 i/lub CYP2C9 (patrz http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm lub http://www.druginteractioninfo.org)
    • Terapeutyczne dawki soli sodowej warfaryny (Coumadin) lub jakiegokolwiek innego antykoagulantu będącego pochodną kumadyny. Dozwolone są antykoagulanty niepochodzące z warfaryny (np. dabigatran, rywaroksaban, apiksaban).
    • Niestabilne lub zwiększające się dawki kortykosteroidów; Jeśli pacjenci otrzymują kortykosteroidy z powodu niedoborów endokrynologicznych lub objawów związanych z nowotworem (poza OUN), dawka musi być ustabilizowana (lub zmniejszona) przez co najmniej 5 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    • Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy
    • Suplementy roślinne
11. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.

12. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i zgadzają się kontynuować leczenie przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
    • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
    • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed skriningiem) z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie. W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tego pacjenta.

    • Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c):

      1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.
      2. Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS).
      3. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

    W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.

    Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z lub bez histerektomia) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed badaniem przesiewowym. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

13. Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że zgodzą się na użycie prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania leku i zgodzą się na kontynuację przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjenci płci męskiej przez 3 miesiące nie powinni płodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.
14. U pacjenta występowało w przeszłości zapalenie trzustki lub zwiększona aktywność amylazy lub lipazy spowodowana chorobą trzustki.
15. Pacjent cierpi na inne ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym niekontrolowaną cukrzycę lub zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania.
16. Pacjent przeszedł poważną operację (np. w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub nie wyzdrowiał po skutkach ubocznych takiej procedury. Chirurgia klatki piersiowej wspomagana wideo (VATS) i mediastinoskopia nie będą liczone jako poważna operacja, a pacjenci mogą otrzymać badany lek ≥1 tydzień po tych zabiegach.